การส่งสัญญาณและการออกฤทธิ์ของยา

การส่งสัญญาณคือกระบวนการต่อเนื่องของเหตุการณ์ระดับโมเลกุลที่การจับกันของยากับเป้าหมายถูกเปลี่ยนและมักจะถูกขยายให้กลายเป็นการตอบสนองของเซลล์และทางสรีรวิทยา การทำความเข้าใจเส้นทางเหล่านี้จะกำหนดกลไกการออกฤทธิ์ของยา: ยาออกฤทธิ์กับเป้าหมายใดและผลของการออกฤทธิ์นั้นถูกส่งต่อไปอย่างไร

Definition

การส่งสัญญาณในเภสัชวิทยาคือลำดับของขั้นตอนระดับโมเลกุลที่เชื่อมโยงการจับกันของยากับเป้าหมายเข้ากับการตอบสนองที่วัดได้ และกลไกการออกฤทธิ์ของยาคือเป้าหมายระดับโมเลกุลที่เฉพาะเจาะจงและเส้นทางการส่งสัญญาณที่ยาใช้ในการสร้างผลกระทบ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมระบบการส่งสัญญาณหลักที่ยาออกฤทธิ์ผ่าน ได้แก่ ช่องไอออนชนิดมีประตูควบคุมด้วยลิแกนด์และชนิดมีประตูควบคุมด้วยศักย์ไฟฟ้า, ตัวรับที่จับคู่กับโปรตีน G และสารส่งสัญญาณตัวที่สอง, ตัวรับที่เชื่อมโยงกับเอนไซม์ (ไคเนส), และตัวรับในนิวเคลียส (ควบคุมยีน) พร้อมด้วยแนวคิดของการขยายสัญญาณ, สารส่งสัญญาณตัวที่สอง, และช่วงเวลาของกลไกต่างๆ นี่คือข้อมูลอ้างอิงและข้อมูลเพื่อการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำในการสั่งยา

Core questions

• กลไกการส่งสัญญาณหลักที่ยาออกฤทธิ์ผ่านมีอะไรบ้าง?
• เหตุการณ์การจับกันเริ่มต้นถูกขยายไปเป็นการตอบสนองของเซลล์ขนาดใหญ่ได้อย่างไร?
• สารส่งสัญญาณตัวที่สองคืออะไรและมีบทบาทอย่างไร?
• ความเร็วและระยะเวลาของการออกฤทธิ์แตกต่างกันอย่างไรระหว่างกลไกช่องไอออน, GPCR, ไคเนส, และตัวรับในนิวเคลียส?

Key concepts

• ช่องไอออนชนิดมีประตูควบคุมด้วยลิแกนด์และชนิดมีประตูควบคุมด้วยศักย์ไฟฟ้า
• ตัวรับที่จับคู่กับโปรตีน G (ตัวรับแบบเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์)
• สารส่งสัญญาณตัวที่สอง (ไซคลิก AMP, แคลเซียม, อิโนซิทอลฟอสเฟต)
• การส่งสัญญาณที่เชื่อมโยงกับเอนไซม์ (ตัวรับไทโรซีนไคเนส)
• ตัวรับในนิวเคลียส (ภายในเซลล์) และการควบคุมยีน
• การขยายสัญญาณ
• การลดความไวของตัวรับและการส่งสัญญาณของเบต้า-อาร์เรสติน
• กลไกการออกฤทธิ์

Key theories

แบบจำลองสารส่งสัญญาณตัวที่สองและการขยายสัญญาณ

การกระตุ้นตัวรับโดยโมเลกุลยาจำนวนเล็กน้อยสามารถสร้างโมเลกุลสารส่งสัญญาณตัวที่สองภายในเซลล์ได้จำนวนมาก (เช่น ไซคลิก AMP, แคลเซียม, หรืออิโนซิทอลฟอสเฟต) ทำให้เกิดการขยายสัญญาณเพื่อให้การจับกับตัวรับเพียงเล็กน้อยก็ให้การตอบสนองที่สำคัญ ซึ่งเป็นเหตุผลสำคัญว่าทำไมผลลัพธ์และการจับกับตัวรับจึงไม่เหมือนกัน

Mechanisms

ยาออกฤทธิ์ผ่านโครงสร้างการส่งสัญญาณที่จำกัดซึ่งแตกต่างกันในด้านความเร็วและกลไกการทำงาน ช่องไอออนชนิดมีประตูควบคุมด้วยลิแกนด์จะส่งสัญญาณการจับกันไปเป็นการไหลของไอออนภายในมิลลิวินาที ตัวรับที่จับคู่กับโปรตีน G (ตัวรับแบบเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์) ซึ่งเป็นกลุ่มเป้าหมายที่ใหญ่ที่สุดในเภสัชวิทยา จะจับคู่กับโปรตีน G แบบเฮเทอโรไตรเมอร์ที่ปรับการทำงานของเอนไซม์และช่องสัญญาณ ทำให้เกิดสารส่งสัญญาณตัวที่สอง เช่น ไซคลิก AMP, แคลเซียม, และอิโนซิทอลฟอสเฟตภายในไม่กี่วินาที ตัวรับเหล่านี้ยังส่งสัญญาณผ่านและถูกควบคุมโดยเบต้า-อาร์เรสติน ซึ่งเป็นตัวกลางในการลดความไวและการส่งสัญญาณเพิ่มเติม ตัวรับที่เชื่อมโยงกับเอนไซม์ รวมถึงตัวรับไทโรซีนไคเนส จะส่งสัญญาณการจับกันไปเป็นการส่งสัญญาณแบบฟอสโฟรีเลชันภายในไม่กี่นาทีถึงหลายชั่วโมง ในขณะที่ตัวรับในนิวเคลียสจะจับกับเป้าหมายภายในเซลล์เพื่อควบคุมการถอดรหัสยีนภายในไม่กี่ชั่วโมงถึงหลายวัน ในแต่ละขั้นตอน สัญญาณสามารถถูกขยายได้ ดังนั้นการจับกับเป้าหมายเพียงเล็กน้อยก็สามารถให้การตอบสนองที่มากได้ กลไกการออกฤทธิ์ของยาถูกกำหนดโดยเป้าหมายและเส้นทางที่ยาออกฤทธิ์ด้วย

Clinical relevance

การทราบกลไกการส่งสัญญาณของยาจะอธิบายลักษณะและช่วงเวลาของการออกฤทธิ์ของยา เช่น เหตุใดการออกฤทธิ์บางอย่างจึงเกิดขึ้นเกือบจะทันทีในขณะที่บางอย่างใช้เวลาหลายชั่วโมง และเป็นพื้นฐานว่ากลไกการออกฤทธิ์ถูกอธิบายสำหรับยาแต่ละประเภทอย่างไร ข้อมูลนี้เป็นแนวคิดและเพื่อการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำในการรักษาหรือการให้ยาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ตัวรับที่จับคู่กับโปรตีน G ยังคงเป็นกลุ่มเป้าหมายที่ถูกนำมาใช้มากที่สุดในการพัฒนายา และการทบทวนยาที่ออกฤทธิ์ต่อ GPCRs แสดงให้เห็นถึงการนำชีววิทยาของการส่งสัญญาณไปสู่เป้าหมายการรักษาอย่างต่อเนื่อง; การตั้งชื่อตัวรับและเส้นทางที่เป็นมาตรฐานได้รับการดูแลโดย IUPHAR

History

แนวคิดของการส่งสัญญาณภายในเซลล์เกิดขึ้นจากการค้นพบไซคลิก AMP ของ Sutherland ในฐานะสารส่งสัญญาณตัวที่สองในช่วงปลายทศวรรษ 1950 และ 1960 ตามมาด้วยการอธิบายโปรตีน G ในฐานะตัวส่งสัญญาณโดย Rodbell และ Gilman การศึกษาลักษณะโครงสร้างของตัวรับที่จับคู่กับโปรตีน G โดย Lefkowitz และ Kobilka ได้สร้างภาพระดับโมเลกุลว่าตัวรับบนเยื่อหุ้มเซลล์ส่งสัญญาณอย่างไร และการรับรู้การส่งสัญญาณของเบต้า-อาร์เรสตินในภายหลังได้ขยายกรอบแนวคิดเหล่านี้ ความก้าวหน้าเหล่านี้ได้ปรับเปลี่ยนกลไกการออกฤทธิ์ในแง่ของโมเลกุลและเส้นทางที่เฉพาะเจาะจง

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Earl Sutherland

Seminal works

• pierce-2002
• lefkowitz-2005
• hauser-2017

Frequently asked questions

กลไกการออกฤทธิ์ของยาหมายถึงอะไร?

คือเป้าหมายระดับโมเลกุลที่เฉพาะเจาะจงที่ยาออกฤทธิ์และเส้นทางการส่งสัญญาณที่การออกฤทธิ์นั้นถูกเปลี่ยนไปเป็นผลกระทบ เช่น การกระตุ้นตัวรับที่เพิ่มสารส่งสัญญาณตัวที่สอง หรือการปิดกั้นช่องไอออน

ทำไมยาบางชนิดออกฤทธิ์ภายในไม่กี่วินาทีในขณะที่บางชนิดใช้เวลาหลายชั่วโมง?

ความล่าช้าสะท้อนถึงกลไกการส่งสัญญาณ: การส่งสัญญาณของช่องไอออนและตัวรับที่จับคู่กับโปรตีน G ออกฤทธิ์ภายในมิลลิวินาทีถึงวินาที, การส่งสัญญาณแบบไคเนสใช้เวลาหลายนาที, และตัวรับในนิวเคลียสที่เปลี่ยนการถอดรหัสยีนใช้เวลาหลายชั่วโมงถึงหลายวัน