กลไกการออกฤทธิ์ของสเตอรอยด์เพศและตัวรับนิวเคลียร์

สเตอรอยด์เพศ ได้แก่ แอนโดรเจน เอสโตรเจน และโปรเจสโตเจน เป็นฮอร์โมนที่ละลายในไขมันซึ่งออกฤทธิ์หลักโดยการเข้าสู่เซลล์เป้าหมายและจับกับตัวรับนิวเคลียร์ภายในเซลล์ สารเชิงซ้อนฮอร์โมน-ตัวรับจะควบคุมการถอดรหัสยีน ดังนั้นสเตอรอยด์ที่หมุนเวียนอยู่ในร่างกายจึงถูกแปลเป็นการเปลี่ยนแปลงเฉพาะเนื้อเยื่อในยีนที่เซลล์แสดงออก

Definition

กลไกการออกฤทธิ์ของสเตอรอยด์เพศคือกระบวนการที่ฮอร์โมนสเตอรอยด์จากต่อมเพศ ซึ่งส่วนใหญ่ผ่านการจับกับตัวรับฮอร์โมนนิวเคลียร์ ควบคุมการถอดรหัสยีนในเซลล์เป้าหมาย ทำให้เกิดผลทางสรีรวิทยาเฉพาะเนื้อเยื่อ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่ฮอร์โมนสเตอรอยด์จากต่อมเพศออกฤทธิ์: ตระกูลของตัวรับสเตอรอยด์นิวเคลียร์, กลไกทางพันธุกรรมแบบดั้งเดิมของการควบคุมการถอดรหัส, การมีอยู่ของตัวรับเอสโตรเจนมากกว่าหนึ่งชนิด, และแนวคิดของการปรับตัวรับแบบเลือกเนื้อเยื่อ นี่คือข้อมูลอ้างอิงทางสรีรวิทยาโมเลกุล ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก

Key concepts

• ซูเปอร์แฟมิลีของตัวรับฮอร์โมนนิวเคลียร์
• ปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์
• องค์ประกอบตอบสนองต่อฮอร์โมนใน DNA
• ตัวกระตุ้นร่วมและตัวยับยั้งร่วม
• ตัวรับเอสโตรเจนอัลฟาและเบต้า
• ตัวรับแอนโดรเจนและโปรเจสเตอโรน
• การปรับตัวรับแบบเลือกเนื้อเยื่อ (SERMs)

Key theories

แบบจำลองทางพันธุกรรม (ตัวรับนิวเคลียร์) ของการออกฤทธิ์ของสเตอรอยด์

ฮอร์โมนสเตอรอยด์จับกับตัวรับนิวเคลียร์ภายในเซลล์ซึ่งทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ โดยจับกับองค์ประกอบตอบสนองต่อฮอร์โมนใน DNA และดึงตัวควบคุมร่วมเพื่อเปิดหรือปิดยีนเป้าหมาย

Mechanisms

เนื่องจากเป็นสารที่ชอบไขมัน สเตอรอยด์เพศจึงสามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์และจับกับตัวรับในกลุ่มซูเปอร์แฟมิลีของตัวรับฮอร์โมนนิวเคลียร์ ตามที่ Beato และคณะได้ทบทวนไว้ ตัวรับที่ถูกกระตุ้นจะทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัส: มันจะจับกับองค์ประกอบตอบสนองต่อฮอร์โมนที่จำเพาะใน DNA และดึงโปรตีนร่วมกระตุ้นหรือโปรตีนร่วมยับยั้งที่เพิ่มขึ้นหรือลดลงการถอดรหัสของยีนเป้าหมาย การส่งสัญญาณของเอสโตรเจนมีความซับซ้อนมากกว่าตัวรับเดี่ยว เนื่องจาก Kuiper และคณะได้โคลนตัวรับเอสโตรเจนตัวที่สอง (ER-beta) นอกเหนือจาก ER-alpha ที่รู้จักกันมานาน และตัวรับทั้งสองมีความแตกต่างกันในการกระจายตัวในเนื้อเยื่อและผลกระทบ ดังที่ได้สรุปไว้ในการทบทวนการออกฤทธิ์ของเอสโตรเจนในภายหลัง ความสมดุลของชนิดย่อยของตัวรับและตัวควบคุมร่วมที่ขึ้นกับเนื้อเยื่ออธิบายว่าตัวปรับตัวรับเอสโตรเจนแบบเลือกเนื้อเยื่อสามารถทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นในบางเนื้อเยื่อและเป็นตัวต้านในเนื้อเยื่ออื่นได้อย่างไร ผลกระทบของสเตอรอยด์ที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วบางอย่างเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งเสริมกลไกทางพันธุกรรม

Clinical relevance

กลไกของตัวรับนิวเคลียร์อธิบายว่าทำไมสเตอรอยด์เพศที่หมุนเวียนเพียงชนิดเดียวจึงสร้างผลกระทบที่แตกต่างกันในเนื้อเยื่อต่างๆ และทำไมจึงสามารถออกแบบสารเภสัชวิทยาให้มีความจำเพาะต่อเนื้อเยื่อได้ การทำความเข้าใจชนิดย่อยของตัวรับและตัวควบคุมร่วมเป็นสิ่งสำคัญในการตีความว่าสเตอรอยด์เพศมีอิทธิพลต่อสรีรวิทยาอย่างไร ข้อมูลนี้อธิบายถึงสรีรวิทยาโมเลกุลและพื้นฐานของหลักฐาน และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษา

History

การตระหนักว่าฮอร์โมนสเตอรอยด์ออกฤทธิ์ผ่านตัวรับภายในเซลล์ที่ควบคุมการถอดรหัสยีนเป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญของต่อมไร้ท่อโมเลกุลในปลายศตวรรษที่ 20 ซึ่งได้รับการรวมเข้ากับแนวคิดซูเปอร์แฟมิลีของตัวรับนิวเคลียร์ การโคลนตัวรับเอสโตรเจนตัวที่สอง ER-beta ในปี 1996 ได้แก้ไขมุมมองเดิมที่เชื่อว่าเอสโตรเจนออกฤทธิ์ผ่านตัวรับเดี่ยว และกระตุ้นให้มีการประเมินใหม่ว่าเอสโตรเจนและตัวปรับเลือกเนื้อเยื่อทำงานอย่างไรในเนื้อเยื่อต่างๆ

Key figures

• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• George Kuiper
• Pierre Chambon

Seminal works

• beato-1995
• kuiper-1996
• nilsson-2001

Frequently asked questions

ฮอร์โมนสเตอรอยด์เพศเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมของเซลล์ได้อย่างไร?

พวกมันเข้าสู่เซลล์เป้าหมายและจับกับตัวรับนิวเคลียร์ซึ่งทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัส โดยเปิดหรือปิดยีนจำเพาะ ซึ่งทำให้เกิดการตอบสนองของเซลล์

ทำไมจึงมีตัวรับเอสโตรเจนสองชนิด?

หลังจากที่รู้จักตัวรับเอสโตรเจนดั้งเดิม (ER-alpha) แล้ว ตัวรับตัวที่สองคือ ER-beta ได้ถูกโคลนในปี 1996; ทั้งสองชนิดมีการกระจายตัวในเนื้อเยื่อและบทบาทที่แตกต่างกัน ซึ่งช่วยอธิบายผลกระทบที่หลากหลายของเอสโตรเจน