กลไกการออกฤทธิ์ของสเตอรอยด์เพศ

สเตอรอยด์เพศ ได้แก่ แอนโดรเจน เอสโตรเจน และโปรเจสติน ออกฤทธิ์โดยหลักผ่านการจับกับตัวรับภายในเซลล์ซึ่งจัดอยู่ในกลุ่มซูเปอร์แฟมิลีของตัวรับนิวเคลียร์ ตัวรับที่จับกับฮอร์โมนจะทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ โดยจะจับกับองค์ประกอบตอบสนองของ DNA ที่จำเพาะเพื่อควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมาย กลไกทางพันธุกรรมนี้อธิบายถึงผลกระทบที่ช้าและยาวนานของสเตอรอยด์เพศ ควบคู่ไปกับการออกฤทธิ์ที่ไม่ใช่ทางพันธุกรรมที่รวดเร็วกว่า

Definition

กลไกการออกฤทธิ์ของสเตอรอยด์เพศคือวิธีการที่แอนโดรเจน เอสโตรเจน และโปรเจสตินออกฤทธิ์ โดยหลักคือการจับกับตัวรับในกลุ่มซูเปอร์แฟมิลีของนิวเคลียร์ที่ทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ซึ่งควบคุมการแสดงออกของยีน เสริมด้วยการส่งสัญญาณที่ไม่ใช่ทางพันธุกรรมที่รวดเร็ว

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงซูเปอร์แฟมิลีของตัวรับนิวเคลียร์และโครงสร้างแบบโมดูลาร์ กลไกทางพันธุกรรมของการออกฤทธิ์ของสเตอรอยด์ผ่านองค์ประกอบตอบสนองของ DNA และโคเรกูเลเตอร์ การส่งสัญญาณจำเพาะของตัวรับสำหรับเอสโตรเจนและแอนโดรเจน และการมีอยู่ของผลกระทบที่ไม่ใช่ทางพันธุกรรมที่รวดเร็ว เป็นหัวข้ออ้างอิงทางสรีรวิทยาและไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• ฮอร์โมนสเตอรอยด์เปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนในเซลล์เป้าหมายได้อย่างไร?
• โครงสร้างแบบโมดูลาร์ของตัวรับสเตอรอยด์นิวเคลียร์เป็นอย่างไร?
• องค์ประกอบตอบสนองและโคเรกูเลเตอร์กำหนดการตอบสนองการถอดรหัสได้อย่างไร?
• การออกฤทธิ์ที่ไม่ใช่ทางพันธุกรรมแตกต่างจากวิถีทางพันธุกรรมแบบดั้งเดิมอย่างไร?

Key concepts

• ซูเปอร์แฟมิลีของตัวรับนิวเคลียร์
• โดเมนจับลิแกนด์และโดเมนจับ DNA
• องค์ประกอบตอบสนองของฮอร์โมน
• โคแอคติเวเตอร์และโคเรเพรสเซอร์
• ตัวรับเอสโตรเจน (ERalpha และ ERbeta)
• ตัวรับแอนโดรเจน
• การออกฤทธิ์ทางพันธุกรรมเทียบกับการออกฤทธิ์ที่ไม่ใช่ทางพันธุกรรม

Key theories

ซูเปอร์แฟมิลีของตัวรับนิวเคลียร์

ตัวรับสเตอรอยด์เป็นสมาชิกของซูเปอร์แฟมิลีที่ได้รับการอนุรักษ์ของปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ซึ่งมีโครงสร้างโดเมนแบบโมดูลาร์ (โดเมนจับลิแกนด์และโดเมนจับ DNA) ดังนั้นสเตอรอยด์ที่หลากหลายจึงควบคุมยีนผ่านตรรกะโมเลกุลร่วมกัน

การควบคุมยีนทางพันธุกรรมโดยตัวรับสเตอรอยด์

ตัวรับที่จับกับฮอร์โมนจะจับกับองค์ประกอบตอบสนองของฮอร์โมนที่จำเพาะในยีนเป้าหมายและดึงดูดโคเรกูเลเตอร์เพื่อกระตุ้นหรือยับยั้งการถอดรหัส ซึ่งเป็นกลไกทางพันธุกรรมแบบดั้งเดิมที่เป็นพื้นฐานของผลกระทบที่ยั่งยืนของสเตอรอยด์เพศ

Mechanisms

สเตอรอยด์เพศที่เป็นลิโปฟิลิกจะผ่านเยื่อหุ้มเซลล์และจับกับตัวรับภายในเซลล์ในกลุ่มซูเปอร์แฟมิลีของตัวรับนิวเคลียร์สเตอรอยด์/ไทรอยด์ ซึ่งมีโครงสร้างแบบโมดูลาร์ร่วมกัน โดยมีโดเมนจับ DNA ตรงกลางและโดเมนจับลิแกนด์ที่ปลาย C-เทอร์มินัล (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995) การจับลิแกนด์จะกระตุ้นตัวรับ ซึ่งจะจับกับองค์ประกอบตอบสนองของฮอร์โมนที่จำเพาะในบริเวณควบคุมของยีนเป้าหมาย และดึงดูดโคแอคติเวเตอร์หรือโคเรเพรสเซอร์คอมเพล็กซ์เพื่อเพิ่มหรือยับยั้งการถอดรหัส (Beato, 1989) เอสโตรเจนออกฤทธิ์ผ่านตัวรับสองชนิดย่อยคือ ERalpha และ ERbeta ซึ่งมีการกระจายตัวของเนื้อเยื่อและยีนเป้าหมายที่แตกต่างกัน (Nilsson et al., 2001) และแอนโดรเจนออกฤทธิ์ผ่านตัวรับแอนโดรเจน ซึ่งการกลายพันธุ์ของตัวรับนี้ทำให้เกิดกลุ่มอาการของความไม่ไวต่อแอนโดรเจนที่หลากหลาย ซึ่งแสดงให้เห็นถึงบทบาทสำคัญของตัวรับ (Quigley et al., 1995) นอกเหนือจากวิถีทางพันธุกรรมนี้ สเตอรอยด์เพศยังกระตุ้นการส่งสัญญาณที่ไม่ใช่ทางพันธุกรรมที่รวดเร็วซึ่งไม่จำเป็นต้องมีการถอดรหัสยีนใหม่

Clinical relevance

การทราบว่าสเตอรอยด์เพศออกฤทธิ์ในระดับโมเลกุลอย่างไร เป็นพื้นฐานทางสรีรวิทยาสำหรับการทำความเข้าใจการตอบสนองของเนื้อเยื่อเป้าหมายและผลที่ตามมาของความบกพร่องของตัวรับ เช่น ภาวะไม่ไวต่อแอนโดรเจน ข้อมูลนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงทางการศึกษาเกี่ยวกับกลไกการออกฤทธิ์ ไม่ใช่คำแนะนำทางการแพทย์และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษา

History

การโคลนตัวรับสเตอรอยด์ในช่วงทศวรรษ 1980 เผยให้เห็นว่าพวกมันอยู่ในกลุ่มซูเปอร์แฟมิลีขนาดใหญ่ของปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ซึ่งมีโครงสร้างแบบโมดูลาร์ร่วมกัน (Evans, 1988) และกลไกทางพันธุกรรมของการควบคุมการถอดรหัสโดยองค์ประกอบตอบสนองของฮอร์โมนก็ถูกอธิบายในเวลาต่อมาไม่นาน (Beato, 1989) บทความทบทวนที่ฉลองครบรอบสองทศวรรษของซูเปอร์แฟมิลีได้รวบรวมความรู้ในสาขานี้ (Mangelsdorf et al., 1995) และการค้นพบตัวรับเอสโตรเจนตัวที่สองได้ปรับปรุงความเข้าใจเกี่ยวกับการออกฤทธิ์ของเอสโตรเจน (Nilsson et al., 2001)

Debates

การออกฤทธิ์ที่ไม่ใช่ทางพันธุกรรมมีความสำคัญเพียงใดเมื่อเทียบกับการออกฤทธิ์ทางพันธุกรรม?

น้ำหนักทางสรีรวิทยาของการส่งสัญญาณสเตอรอยด์ที่ไม่ใช่ทางพันธุกรรมที่รวดเร็วและเริ่มต้นที่เยื่อหุ้มเซลล์เมื่อเทียบกับวิถีทางพันธุกรรมแบบดั้งเดิม และเอกลักษณ์ของตัวรับที่ทำหน้าที่เป็นสื่อกลางยังคงเป็นประเด็นที่อยู่ระหว่างการศึกษาอย่างต่อเนื่อง

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

สเตอรอยด์เพศเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมของเซลล์ได้อย่างไร?

พวกมันจับกับตัวรับภายในเซลล์ในกลุ่มซูเปอร์แฟมิลีของนิวเคลียร์ที่ทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ โดยจับกับองค์ประกอบตอบสนองของ DNA และดึงดูดโคเรกูเลเตอร์เพื่อเปิดหรือปิดยีนเป้าหมาย ซึ่งจะเปลี่ยนแปลงผลผลิตโปรตีนของเซลล์

สเตอรอยด์เพศทำงานโดยการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนเท่านั้นหรือไม่?

วิถีทางแบบดั้งเดิมคือการควบคุมการถอดรหัสทางพันธุกรรม แต่สเตอรอยด์เพศยังก่อให้เกิดผลกระทบที่ไม่ใช่ทางพันธุกรรมที่รวดเร็วซึ่งเกิดขึ้นเร็วเกินกว่าที่จะขึ้นอยู่กับการถอดรหัสยีนใหม่