การรบกวนวิถีการส่งสัญญาณ

เซลล์เปลี่ยนสัญญาณที่ผิวเซลล์ไปสู่การตอบสนองภายในผ่านวิถีการส่งสัญญาณ: ตัวรับจะตรวจจับสารสื่อเคมีและกระตุ้นการทำงานแบบลูกโซ่ของเหตุการณ์ภายในเซลล์ ซึ่งจะขยายและส่งต่อสัญญาณ ยาหลายชนิดออกฤทธิ์โดยการเข้าสู่กระบวนการเหล่านี้ — ในฐานะตัวกระตุ้น (agonists) หรือตัวต้าน (antagonists) ที่ตัวรับบนผิวเซลล์ เช่น ตัวรับที่จับกับโปรตีนจี (G-protein-coupled receptors) หรือในฐานะตัวยับยั้งเอนไซม์ส่งสัญญาณ เช่น โปรตีนไคเนส (protein kinases) โดยการรบกวนการส่งสัญญาณ ยาสามารถปรับเปลี่ยนการตอบสนองของเซลล์ต่อสภาพแวดล้อมได้ภายในเวลาไม่กี่วินาทีถึงนาที

Definition

การรบกวนวิถีการส่งสัญญาณคือการเปลี่ยนแปลงการทำงานแบบลูกโซ่ของการส่งสัญญาณภายในเซลล์โดยยาที่ออกฤทธิ์ที่ตัวรับสัญญาณหรือเอนไซม์ส่งสัญญาณ ซึ่งจะเปลี่ยนสารสื่อสัญญาณตัวที่สองและตัวกระตุ้นปลายน้ำ (downstream effectors) ที่ส่งต่อสัญญาณภายนอกเซลล์ไปสู่การตอบสนองของเซลล์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่ยาเข้าแทรกแซงการส่งสัญญาณภายในเซลล์: การออกฤทธิ์ที่ตัวรับที่จับกับโปรตีนจีและสารสื่อสัญญาณตัวที่สอง (second messengers) ที่ตัวรับเหล่านี้ควบคุม, การยับยั้งตัวรับและไทโรซีนไคเนส (tyrosine kinases) และซีรีน/ทรีโอนีนไคเนส (serine/threonine kinases) ภายในเซลล์, และแนวคิดที่กว้างขึ้นของการขยายสัญญาณแบบลูกโซ่และปฏิกิริยาย้อนกลับ (feedback) หัวข้อนี้ถือว่าการรบกวนการส่งสัญญาณเป็นกลไกระดับโมเลกุลของการออกฤทธิ์ของยาเพื่อการอ้างอิง ไม่ใช่แนวทางสำหรับการใช้ยาที่มุ่งเป้าไปที่การส่งสัญญาณในทางคลินิก

Core questions

• ยาออกฤทธิ์ที่จุดใดของวิถีการทำงาน — ตัวรับ, ตัวส่งสัญญาณ (โปรตีนจี), หรือเอนไซม์ปลายน้ำ เช่น ไคเนส?
• ยาเริ่ม, ขยาย, หรือยับยั้งสัญญาณ?
• สารสื่อสัญญาณตัวที่สองและตัวกระตุ้นใดที่ส่งสัญญาณหลังจากยาออกฤทธิ์?
• การขยายสัญญาณแบบลูกโซ่มีผลต่อความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองของเซลล์ รวมถึงระยะเวลาของการออกฤทธิ์อย่างไร?

Key concepts

• ตัวรับที่จับกับโปรตีนจี (GPCR)
• ตัวรับไทโรซีนไคเนส
• สารสื่อสัญญาณตัวที่สอง (cAMP, แคลเซียม, IP3)
• การขยายสัญญาณ
• การยับยั้งไคเนส
• การกระตุ้นและการต้าน
• การส่งสัญญาณแบบมีอคติ (Biased signalling)
• ปฏิกิริยาย้อนกลับเชิงลบ (Negative feedback)

Mechanisms

ตัวรับบนผิวเซลล์ที่จับกับสารสื่อสัญญาณจะเปลี่ยนรูปร่างและจับกับคู่ค้าภายในเซลล์ ซึ่งจะเริ่มการทำงานแบบลูกโซ่ สำหรับตัวรับที่จับกับโปรตีนจี ตัวรับที่ถูกกระตุ้นจะเปิดใช้งานโปรตีนจีแบบเฮเทอโรไตรเมอร์ (heterotrimeric G proteins) ซึ่งควบคุมเอนไซม์ตัวกระตุ้นและช่องไอออน ทำให้เกิดสารสื่อสัญญาณตัวที่สอง เช่น ไซคลิกเอเอ็มพี (cyclic AMP), อิโนซิทอลไตรฟอสเฟต (inositol trisphosphate) และแคลเซียม; ตัวรับที่ถูกกระตุ้นเพียงตัวเดียวสามารถเปิดใช้งานโปรตีนจีได้หลายตัว ดังนั้นสัญญาณจึงถูกขยาย สำหรับตัวรับไทโรซีนไคเนสจะเกิดการรวมตัวเป็นไดเมอร์ (dimerize) และการเติมหมู่ฟอสเฟตให้ตัวเอง (autophosphorylate) ซึ่งจะดึงดูดอะแดปเตอร์ (adaptors) ที่เริ่มการทำงานแบบลูกโซ่ของการเติมหมู่ฟอสเฟต ยาจะเข้าแทรกแซงในหลายจุด: ตัวกระตุ้นและตัวต้านที่ GPCRs จะเริ่มหรือยับยั้งขั้นตอนแรก; โมเลกุลขนาดเล็กสามารถยับยั้งกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของตัวรับหรือไคเนสภายในเซลล์ ซึ่งจะหยุดการทำงานแบบลูกโซ่ที่อยู่ปลายน้ำจากตัวรับ เนื่องจากกระบวนการแบบลูกโซ่มีการขยายสัญญาณและถูกปรับเปลี่ยนโดยปฏิกิริยาย้อนกลับ ความสัมพันธ์ระหว่างการจับของยากับการตอบสนองของเซลล์จึงมักจะไม่เป็นเชิงเส้น และลิแกนด์บางชนิดจะเลือกกระตุ้นเฉพาะแขนงใดแขนงหนึ่งของวิถีการทำงาน (biased signalling) (Pierce 2002; Cohen 2002; Niswender 2010)

Clinical relevance

ยาที่ออกฤทธิ์ต่อการส่งสัญญาณครอบคลุมเภสัชวิทยาหลายแขนง ตั้งแต่ตัวกระตุ้นและตัวต้านตัวรับที่ใช้ในหลายสาขาวิชา ไปจนถึงตัวยับยั้งไคเนสที่ใช้ในมะเร็งวิทยาและการอักเสบ การทำความเข้าใจว่ายาเข้าสู่กระบวนการส่งสัญญาณที่จุดใดช่วยอธิบายขอบเขตของผลกระทบและพื้นฐานของผลข้างเคียงบางประการ หัวข้อนี้อธิบายพื้นฐานระดับโมเลกุลของยาที่มุ่งเป้าไปที่การส่งสัญญาณเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษา

Evidence & guidelines

ตัวรับที่จับกับโปรตีนจีเป็นหนึ่งในเป้าหมายยาที่ถูกนำมาใช้ประโยชน์มากที่สุด และสถาปัตยกรรมการส่งสัญญาณของตัวรับเหล่านี้ได้รับการทบทวนในวรรณกรรมเภสัชวิทยาระดับโมเลกุล (Pierce 2002; Niswender 2010) การเพิ่มขึ้นของโปรตีนไคเนสในฐานะเป้าหมายหลักของยาได้รับการบันทึกไว้ในการทบทวนที่เน้นเป้าหมาย (Cohen 2002) และการสำรวจประเภทเป้าหมายได้ระบุสัดส่วนของยาที่ออกฤทธิ์ผ่านตัวรับและเอนไซม์ส่งสัญญาณ (Overington 2006)

History

แนวคิดของการส่งสัญญาณภายในเซลล์เกิดขึ้นพร้อมกับการค้นพบไซคลิกเอเอ็มพีในฐานะสารสื่อสัญญาณตัวที่สองในช่วงปลายทศวรรษ 1950 และการอธิบายโปรตีนจีและกระบวนการแบบลูกโซ่ที่เกี่ยวข้องกับตัวรับในเวลาต่อมา การระบุลักษณะระดับโมเลกุลของตัวรับแบบเจ็ดทรานส์เมมเบรน (seven-transmembrane receptors) และโปรตีนไคเนสได้เปลี่ยนกระบวนการเหล่านี้ให้เป็นเป้าหมายยาที่ชัดเจน ซึ่งนำไปสู่ยุคของการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่ตัวรับและไคเนส (Pierce 2002; Cohen 2002)

Debates

การส่งสัญญาณแบบมีอคติสามารถผลิตยาที่ปลอดภัยกว่าได้หรือไม่?

ลิแกนด์บางชนิดกระตุ้นแขนงหนึ่งของการส่งสัญญาณของตัวรับโดยเฉพาะ (เช่น วิถีของโปรตีนจีเทียบกับวิถีของอาร์เรสติน) ซึ่งก่อให้เกิดความหวังในการแยกผลประโยชน์ออกจากผลเสีย; อย่างไรก็ตาม ยังคงมีการถกเถียงกันว่าอคติจะนำไปสู่โปรไฟล์การรักษาที่ดีขึ้นอย่างน่าเชื่อถือหรือไม่

Seminal works

• pierce-2002
• cohen-2002

Frequently asked questions

สารสื่อสัญญาณตัวที่สองคืออะไร?

เป็นโมเลกุลภายในเซลล์ เช่น ไซคลิกเอเอ็มพีหรือแคลเซียม ซึ่งความเข้มข้นจะเปลี่ยนแปลงเมื่อตัวรับบนผิวเซลล์ถูกกระตุ้น; มันทำหน้าที่ส่งและขยายสัญญาณจากตัวรับไปยังตัวกระตุ้นปลายน้ำภายในเซลล์

ตัวยับยั้งไคเนสขัดขวางการส่งสัญญาณได้อย่างไร?

โปรตีนไคเนสส่งสัญญาณโดยการเติมหมู่ฟอสเฟตให้กับโปรตีนเป้าหมาย ตัวยับยั้งไคเนสจะขัดขวางขั้นตอนการเร่งปฏิกิริยานี้ ดังนั้นกระบวนการส่งสัญญาณแบบลูกโซ่จึงถูกขัดจังหวะที่ปลายน้ำจากตัวรับที่ปกติจะกระตุ้นไคเนส