ตัวรับฮอร์โมนนิวเคลียร์

ตัวรับฮอร์โมนนิวเคลียร์เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ ซึ่งจับกับโมเลกุลส่งสัญญาณขนาดเล็กที่ชอบไขมัน เช่น สเตียรอยด์และฮอร์โมนไทรอยด์, เรตินอยด์, วิตามินดี และสารเมแทบอไลต์บางชนิด และควบคุมการถอดรหัสยีนโดยตรง เนื่องจากลิแกนด์ของพวกมันสามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้ ตัวรับเหล่านี้จึงมักจะอยู่ในไซโตพลาสซึมหรือนิวเคลียส แทนที่จะเป็นโปรตีนบนผิวเซลล์ และพวกมันให้ความแตกต่างที่ชัดเจนกับตัวรับบนเยื่อหุ้มเซลล์ในภาพรวมของตัวรับที่กว้างขึ้น

Definition

ตัวรับฮอร์โมนนิวเคลียร์คือปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ ซึ่งจับกับลิแกนด์ขนาดเล็กที่ชอบไขมัน และผ่านโครงสร้างโดเมนการจับ DNA และโดเมนการจับลิแกนด์ที่อนุรักษ์ไว้ จะควบคุมการถอดรหัสของยีนเป้าหมายที่เฉพาะเจาะจง

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมถึงการจัดระเบียบโดเมนแบบโมดูลาร์ของตัวรับนิวเคลียร์, ลักษณะของลิแกนด์ที่ชอบไขมัน, กลไกที่การจับลิแกนด์เปลี่ยนตัวรับระหว่างสถานะการยับยั้งและการกระตุ้นบน DNA, และบทบาทของตระกูลนี้ในฐานะซูเปอร์แฟมิลีที่เป็นหนึ่งเดียวของตัวควบคุมการถอดรหัส เป็นหัวข้ออ้างอิงทางชีวเคมีและไม่มีคำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• ลิแกนด์ชนิดใดที่กระตุ้นตัวรับนิวเคลียร์ และเหตุใดจึงอยู่ภายในเซลล์?
• ตัวรับนิวเคลียร์ถูกจัดระเบียบเป็นโดเมนการทำงานอย่างไร?
• การจับลิแกนด์เปลี่ยนตัวรับจากการยับยั้งยีนไปสู่การกระตุ้นได้อย่างไร?
• ซูเปอร์แฟมิลีนี้รวมสัญญาณฮอร์โมนและเมแทบอลิซึมที่หลากหลายได้อย่างไร?

Key concepts

• ลิแกนด์ที่ชอบไขมันและซึมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้
• ปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์
• โดเมนการจับ DNA และองค์ประกอบตอบสนองต่อฮอร์โมน
• โดเมนการจับลิแกนด์
• การแลกเปลี่ยนโคแอคติเวเตอร์และโคเรเพรสเซอร์
• ตัวรับสเตียรอยด์, ไทรอยด์ และเรตินอยด์
• ตัวรับกำพร้า

Key theories

แนวคิดซูเปอร์แฟมิลีตัวรับนิวเคลียร์

ตัวรับสเตียรอยด์, ไทรอยด์, เรตินอยด์ และตัวรับที่เกี่ยวข้องมีโครงสร้างโมดูลาร์และต้นกำเนิดทางวิวัฒนาการร่วมกัน ก่อตัวเป็นซูเปอร์แฟมิลีเดียวของปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ ซึ่งแปลสัญญาณที่ชอบไขมันที่หลากหลายไปสู่การเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีน

Mechanisms

ตัวรับนิวเคลียร์มีโครงสร้างแบบโมดูลาร์ร่วมกัน โดยมีบริเวณ N-เทอร์มินัลที่แปรผัน, โดเมนการจับ DNA ที่มีการอนุรักษ์สูงซึ่งจดจำองค์ประกอบตอบสนองต่อฮอร์โมนที่เฉพาะเจาะจง, และโดเมนการจับลิแกนด์ที่ C-เทอร์มินัล ลิแกนด์ของพวกมันมีขนาดเล็กและชอบไขมัน ทำให้สามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์และเข้าถึงตัวรับภายในเซลล์ได้ ในกรณีที่ไม่มีลิแกนด์ ตัวรับหลายตัวจะอยู่ในสถานะไม่ทำงาน ซึ่งในบางกรณีจะจับกับคอมเพล็กซ์โคเรเพรสเซอร์หรือถูกกักเก็บโดยชาเปอโรน การจับลิแกนด์จะกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในโดเมนการจับลิแกนด์ ซึ่งจะปล่อยโคเรเพรสเซอร์และดึงดูดโคแอคติเวเตอร์ ทำให้ตัวรับเปลี่ยนไปสู่การกระตุ้นการถอดรหัสของยีนเป้าหมาย สมาชิกบางตัวในตระกูลทำหน้าที่เป็นโฮโมไดเมอร์และบางตัวเป็นเฮเทอโรไดเมอร์ และส่วนย่อยเป็นตัวรับกำพร้าซึ่งลิแกนด์ทางสรีรวิทยาไม่แน่นอนหรือไม่พบ

Clinical relevance

ตัวรับนิวเคลียร์เป็นสื่อกลางในการทำงานของสเตียรอยด์และฮอร์โมนไทรอยด์, วิตามินดี และเรตินอยด์ และเป็นเป้าหมายของยาที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย การทำงานผิดปกติของพวกมันมีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของต่อมไร้ท่อ, เมแทบอลิซึม และการเพิ่มจำนวนเซลล์ เนื้อหานี้อธิบายชีววิทยาระดับโมเลกุลของพวกมันและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษา

History

การโคลนตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์และเอสโตรเจนในช่วงกลางทศวรรษ 1980 เผยให้เห็นโครงสร้างโดเมนที่ใช้ร่วมกัน ทำให้โรนัลด์ อีแวนส์ได้อธิบายซูเปอร์แฟมิลีตัวรับสเตียรอยด์และฮอร์โมนไทรอยด์ในปี 1988 ทศวรรษต่อมาได้ขยายตระกูลนี้ให้รวมถึงตัวรับเรตินอยด์, วิตามินดี และตัวรับกำพร้าจำนวนมาก และชี้แจงการแลกเปลี่ยนโคแอคติเวเตอร์-โคเรเพรสเซอร์ที่เป็นพื้นฐานของการเปลี่ยนการถอดรหัสที่ขึ้นกับลิแกนด์ ซึ่งนำไปสู่การตั้งชื่อที่เป็นหนึ่งเดียว

Key figures

• Ronald Evans
• Pierre Chambon
• David Mangelsdorf
• Vincent Laudet

Seminal works

• evans-1988
• mangelsdorf-1995
• germain-2006

Frequently asked questions

เหตุใดตัวรับนิวเคลียร์จึงไม่อยู่บนผิวเซลล์เหมือนตัวรับส่วนใหญ่?

ลิแกนด์ของพวกมันเป็นโมเลกุลขนาดเล็กที่ชอบไขมันซึ่งสามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้ ดังนั้นตัวรับจึงสามารถอยู่ในไซโตพลาสซึมหรือนิวเคลียสและออกฤทธิ์โดยตรงต่อ DNA เมื่อจับกับลิแกนด์แล้ว

การเรียกตัวรับนิวเคลียร์ว่าเป็นปัจจัยการถอดรหัสหมายความว่าอย่างไร?

เมื่อถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ ตัวรับจะจับกับลำดับ DNA ที่เฉพาะเจาะจงและดึงดูดกลไกที่เปิดหรือปิดยีนเป้าหมาย ดังนั้นตัวรับเองจึงควบคุมการแสดงออกของยีนโดยตรง