ความอ่อนแอทางพันธุกรรมและปัจจัยกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อม

โรคภูมิต้านตนเองรูมาติกเป็นลักษณะที่ซับซ้อน: ไม่มีเพียงยีนเดียวที่เป็นสาเหตุ แต่มีตัวแปรทางพันธุกรรมหลายชนิด ซึ่งนำโดยบริเวณ HLA ที่เพิ่มความอ่อนแอ และโรคโดยทั่วไปจะปรากฏขึ้นเมื่อบุคคลที่มีแนวโน้มทางพันธุกรรมเผชิญกับปัจจัยกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อม การทำงานร่วมกันระหว่างยีนและสิ่งแวดล้อมนี้อธิบายการรวมกลุ่มในครอบครัว ความสอดคล้องในฝาแฝดที่ไม่สมบูรณ์ และระยะก่อนเกิดอาการของภูมิต้านตนเองที่ยาวนาน

Definition

ความอ่อนแอทางพันธุกรรมต่อโรคไขข้ออักเสบคือองค์ประกอบทางพันธุกรรมของความเสี่ยง ซึ่งส่วนใหญ่เป็นอัลลีล HLA บวกกับตัวแปรที่ไม่ใช่ HLA ที่มีผลกระทบเล็กน้อยจำนวนมาก ซึ่งเมื่อรวมกับปัจจัยกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อม จะเพิ่มโอกาสในการเกิดโรคภูมิต้านตนเอง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมโครงสร้างทางพันธุกรรมของความอ่อนแอต่อโรคไขข้ออักเสบ บทบาทสำคัญของบริเวณ HLA/MHC การมีส่วนร่วมของตัวแปรที่ไม่ใช่ HLA จำนวนมาก และการสัมผัสกับสิ่งแวดล้อมที่เชื่อว่าเป็นตัวกระตุ้นโรคในผู้ที่มีแนวโน้มทางพันธุกรรม โดยถือว่าความอ่อนแอเป็นกลไกระดับประชากร ไม่ใช่การทำนายความเสี่ยงทางพันธุกรรมของแต่ละบุคคล

Core questions

• เหตุใดบริเวณ HLA จึงเป็นตำแหน่งความเสี่ยงทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่งที่สุดสำหรับโรคไขข้ออักเสบหลายชนิด?
• ตัวแปรที่มีผลกระทบเล็กน้อยจำนวนมากรวมกันเป็นโครงสร้างลักษณะที่ซับซ้อนได้อย่างไร?
• การสัมผัสกับสิ่งแวดล้อมใดบ้างที่ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นในบุคคลที่มีแนวโน้มทางพันธุกรรม?
• ยีนและสิ่งแวดล้อมมีปฏิกิริยาต่อกันอย่างไรเพื่อทำลายความทนทาน (tolerance)?

Key concepts

• โครงสร้างลักษณะที่ซับซ้อน (พหุพันธุกรรม)
• ความสัมพันธ์ของ HLA/MHC และ shared epitope
• ตำแหน่งความอ่อนแอที่ไม่ใช่ HLA
• การศึกษาความเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนม
• ปฏิกิริยาระหว่างยีนและสิ่งแวดล้อม
• ปัจจัยกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อม (การสูบบุหรี่, การติดเชื้อ)
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมและความสอดคล้องในฝาแฝด

Mechanisms

ความอ่อนแอต่อโรคไขข้ออักเสบกระจายอยู่ทั่วตำแหน่ง (loci) หลายแห่ง โดยบริเวณ HLA/MHC มีผลกระทบมากที่สุด เนื่องจากอัลลีล Class II บางชนิดกำหนดว่าเพปไทด์ของตนเอง (self-peptides) ชนิดใดจะถูกนำเสนอต่อเซลล์ T; โครงสร้างของบริเวณนี้ได้รับการทำแผนที่อย่างละเอียดโดย de Bakker et al. (2006) และการศึกษาความเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนม (genome-wide association studies) เช่น Wellcome Trust Case Control Consortium (2007) ได้ระบุตัวแปรความเสี่ยงเพิ่มเติมจำนวนมากที่มีผลกระทบแต่ละอย่างไม่มากนัก ตัวแปรเหล่านี้กำหนดเกณฑ์ของการควบคุมภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติ ซึ่งการสัมผัสกับสิ่งแวดล้อมสามารถข้ามผ่านได้ ในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ ปฏิกิริยาระหว่างอัลลีล HLA shared-epitope กับการสูบบุหรี่เป็นตัวอย่างที่อธิบายได้ดีของการทำงานร่วมกันระหว่างยีนและสิ่งแวดล้อมที่ส่งเสริมภูมิคุ้มกันต่อโปรตีนที่ถูก citrullinated (anti-citrullinated protein immunity) (McInnes & Schett, 2011); ในโรคลูปัส ทั้งปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมมาบรรจบกันที่ความทนทานที่ผิดปกติ (disordered tolerance) (Tsokos, 2011)

Clinical relevance

การทราบว่าโรคไขข้ออักเสบเป็นลักษณะที่ซับซ้อนระหว่างยีนและสิ่งแวดล้อม อธิบายได้ว่าทำไมโรคเหล่านี้จึงรวมกลุ่มในครอบครัวโดยไม่เป็นไปตามการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบง่ายๆ และทำไมการสัมผัสที่สามารถปรับเปลี่ยนได้จึงมีความสำคัญ รายการนี้อธิบายกลไกความอ่อนแอในระดับประชากร ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการทดสอบทางพันธุกรรมส่วนบุคคลหรือการให้คำปรึกษาด้านความเสี่ยง

Epidemiology

การประมาณค่าการถ่ายทอดทางพันธุกรรมจากการศึกษาฝาแฝดและครอบครัวบ่งชี้ถึงการมีส่วนร่วมทางพันธุกรรมที่สำคัญแต่ไม่สมบูรณ์ต่อโรคต่างๆ เช่น โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคลูปัส โดยมีความสอดคล้องสูงกว่าในฝาแฝดไข่ใบเดียวกัน (monozygotic twins) มากกว่าฝาแฝดไข่คนละใบ (dizygotic twins) ซึ่งเน้นย้ำถึงบทบาทของสิ่งแวดล้อมควบคู่ไปกับยีนตามที่สรุปไว้ในวรรณกรรมที่อ้างถึง

History

ความสัมพันธ์ของ HLA กับโรคไขข้ออักเสบ รวมถึงความเชื่อมโยงระหว่างอัลลีล Class II กับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ที่ถูกบันทึกไว้ในสมมติฐาน shared-epitope ได้รับการจัดตั้งขึ้นตั้งแต่ทศวรรษ 1970 เป็นต้นมา การมาถึงของการศึกษาความเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนมในทศวรรษ 2000 ซึ่งเป็นตัวอย่างโดย Wellcome Trust Case Control Consortium ได้เปิดเผยโครงสร้างพหุพันธุกรรม (polygenic architecture) ของโรคเหล่านี้ และปรับเปลี่ยนความเข้าใจเกี่ยวกับความอ่อนแอว่าเป็นผลรวมของตัวแปรหลายชนิดที่ทำงานร่วมกับปัจจัยกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อม

Debates

พันธุกรรมสามารถอธิบายความเสี่ยงของโรคได้มากน้อยเพียงใด?

การศึกษาทั่วทั้งจีโนมระบุตำแหน่ง (loci) จำนวนมาก แต่สามารถอธิบายได้เพียงส่วนหนึ่งของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ประมาณไว้ ซึ่งยังคงเปิดประเด็นว่าส่วนที่เหลือเกิดจากตัวแปรที่ยังไม่ถูกค้นพบ ปฏิกิริยาระหว่างยีนและสิ่งแวดล้อม หรือปัจจัยทาง epigenetics มากน้อยเพียงใด

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• George Tsokos
• Paul de Bakker

Seminal works

• wtccc-2007
• de-bakker-2006

Frequently asked questions

หากพ่อแม่เป็นโรคภูมิต้านตนเองรูมาติก ลูกจะได้รับถ่ายทอดโรคหรือไม่?

ไม่ใช่ในลักษณะที่ง่ายดาย โรคเหล่านี้เป็นลักษณะพหุพันธุกรรมที่ซับซ้อน ดังนั้นประวัติครอบครัวจะเพิ่มความเสี่ยงเพียงเล็กน้อยแต่ไม่ได้กำหนดการเกิดโรค; คนส่วนใหญ่ที่มียีนที่อ่อนแอต่อโรคไม่เคยเป็นโรคนี้ เนื่องจากจำเป็นต้องมีปัจจัยกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อมด้วย

เหตุใดบริเวณ HLA จึงมีความสำคัญมาก?

โมเลกุล HLA class II กำหนดว่าเพปไทด์ของตนเอง (self-peptides) ชนิดใดจะถูกนำเสนอต่อเซลล์ T ดังนั้นอัลลีลบางชนิดสามารถส่งเสริมการกระตุ้นเซลล์ T ที่ตอบสนองต่อตนเอง (autoreactive T cells) ทำให้บริเวณ HLA/MHC เป็นตำแหน่งความเสี่ยงทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่งที่สุดสำหรับโรคไขข้ออักเสบหลายชนิด