วิถีไซโตไคน์และเป้าหมายทางชีวภาพ

ไซโตไคน์เป็นโปรตีนส่งสัญญาณที่หลั่งออกมาเพื่อประสานการตอบสนองของภูมิคุ้มกันและการอักเสบ ในโรคข้ออักเสบ เครือข่ายไซโตไคน์ที่เสริมฤทธิ์กันเอง ได้แก่ ทูเมอร์ เนคโครซิส แฟกเตอร์ (tumour necrosis factor), อินเตอร์ลิวคิน-1 (interleukin-1), อินเตอร์ลิวคิน-6 (interleukin-6) และอื่น ๆ จะคงการอักเสบเรื้อรังและความเสียหายของเนื้อเยื่อ การทำความเข้าใจเครือข่ายนี้ทำให้ไซโตไคน์เฉพาะและวิถีการส่งสัญญาณของพวกมันกลายเป็นเป้าหมายของการบำบัดด้วยชีววัตถุและยาโมเลกุลขนาดเล็ก

Definition

ไซโตไคน์เป็นโปรตีนขนาดเล็กที่หลั่งออกมาซึ่งทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการสื่อสารระหว่างเซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์เนื้อเยื่อ ในสาขาโรคข้ออักเสบ วิถีไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ รวมถึงตัวรับและกลไกการส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่ใช้ ถือเป็นเป้าหมายหลักของการบำบัดด้วยชีววัตถุและยาที่ออกฤทธิ์จำเพาะ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมวงจรไซโตไคน์ที่เป็นตัวขับเคลื่อนการอักเสบของโรคข้ออักเสบและหลักการของการกำหนดเป้าหมายในการรักษา อธิบายว่าเหตุใดไซโตไคน์บางชนิดจึงกลายเป็นเป้าหมายของยา โดยไม่แนะนำสารออกฤทธิ์ ขนาดยา หรือวิธีการรักษาเฉพาะสำหรับแต่ละบุคคล

Core questions

• ไซโตไคน์ชนิดใดที่เด่นในเครือข่ายการอักเสบในโรคข้ออักเสบ?
• ไซโตไคน์สร้างวงจรเสริมฤทธิ์กันเองในการอักเสบเรื้อรังได้อย่างไร?
• เหตุใดไซโตไคน์บางชนิดจึงกลายเป็นเป้าหมายการรักษาที่มีเหตุผล?
• การส่งสัญญาณภายในเซลล์ (เช่น JAK-STAT) ถ่ายทอดสัญญาณไซโตไคน์ได้อย่างไร?

Key concepts

• ทูเมอร์ เนคโครซิส แฟกเตอร์ (TNF)
• อินเตอร์ลิวคิน-1 และ อินเตอร์ลิวคิน-6
• เครือข่ายไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ
• ความซ้ำซ้อนและความหลากหลายของไซโตไคน์
• การส่งสัญญาณภายในเซลล์ JAK-STAT
• การบำบัดด้วยชีววัตถุที่มุ่งเป้าไปที่ไซโตไคน์
• การแสดงออกของอินเตอร์เฟอรอนชนิดที่ 1

Mechanisms

ในเยื่อหุ้มข้ออักเสบรูมาตอยด์ เซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและเซลล์ภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวจะปล่อยทูเมอร์ เนคโครซิส แฟกเตอร์, อินเตอร์ลิวคิน-1 และอินเตอร์ลิวคิน-6 ซึ่งออกฤทธิ์ต่อเซลล์สโตรมอลและเซลล์ภูมิคุ้มกันเพื่อเพิ่มการอักเสบ ดึงดูดเม็ดเลือดขาว และขับเคลื่อนการทำลายกระดูกอ่อนและกระดูก ซึ่งเป็นเครือข่ายไซโตไคน์ที่อธิบายโดย Firestein (2003) และ McInnes & Schett (2011) ไซโตไคน์หลายชนิดส่งสัญญาณผ่านวิถีภายในเซลล์ที่ใช้ร่วมกัน เช่น JAK-STAT ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมทั้งการยับยั้งไซโตไคน์นอกเซลล์และการยับยั้งสัญญาณภายในเซลล์จึงสามารถลดการตอบสนองได้ ในโรคลูปัส การแสดงออกของอินเตอร์เฟอรอนชนิดที่ 1 เป็นลักษณะที่พบได้บ่อยในภูมิทัศน์ของไซโตไคน์ (Tsokos, 2011) ความซ้ำซ้อนและความหลากหลายของไซโตไคน์อธิบายได้ทั้งความสำเร็จและข้อจำกัดของการกำหนดเป้าหมายตัวกลางเพียงตัวเดียว

Clinical relevance

การระบุไซโตไคน์ที่เด่นชัดได้เปลี่ยนสาขาโรคข้ออักเสบให้เป็นหนึ่งในสาขาแรก ๆ ที่ใช้การบำบัดด้วยชีววัตถุแบบกำหนดเป้าหมาย โดยมีสารออกฤทธิ์ที่มุ่งเป้าไปที่ทูเมอร์ เนคโครซิส แฟกเตอร์, อินเตอร์ลิวคิน-6 และวิถีที่เกี่ยวข้อง ข้อมูลนี้อธิบายเหตุผลในระดับกลไก แต่ไม่แนะนำหรือเปรียบเทียบยาเฉพาะสำหรับแต่ละบุคคล

History

การแสดงให้เห็นในช่วงทศวรรษ 1980 และ 1990 ว่าทูเมอร์ เนคโครซิส แฟกเตอร์อยู่สูงในลำดับขั้นของไซโตไคน์ในโรคข้ออักเสบนำไปสู่การบำบัดด้วยชีววัตถุต่อต้านไซโตไคน์ครั้งแรก และยืนยันแนวคิดเครือข่ายของการอักเสบ การกำหนดเป้าหมายอินเตอร์ลิวคิน-6 และการส่งสัญญาณ JAK ภายในเซลล์ในภายหลัง และการรับรู้การแสดงออกของอินเตอร์เฟอรอนในโรคลูปัส ได้ขยายตรรกะการรักษาของการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่ไซโตไคน์ในสาขาโรคข้ออักเสบ

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• Gary Firestein
• George Tsokos
• Marc Feldmann

Seminal works

• firestein-2003
• mcinnes-schett-2011
• tsokos-2011

Frequently asked questions

เหตุใดทูเมอร์ เนคโครซิส แฟกเตอร์ จึงเป็นเป้าหมายที่สำคัญมากในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์?

ทูเมอร์ เนคโครซิส แฟกเตอร์ อยู่ใกล้จุดสูงสุดของลำดับขั้นไซโตไคน์ในเยื่อหุ้มข้อ ดังนั้นการยับยั้งจึงช่วยลดการอักเสบที่เกิดขึ้นตามมา ทำให้เป็นเป้าหมายไซโตไคน์แรกที่ได้รับการยืนยันในสาขาโรคข้ออักเสบและเป็นพื้นฐานของยาชีววัตถุทั้งกลุ่ม

เหตุใดการยับยั้งไซโตไคน์เพียงชนิดเดียวจึงยังคงทำให้การอักเสบยังคงอยู่ได้?

ไซโตไคน์มีความซ้ำซ้อนและหลากหลาย ดังนั้นตัวกลางอื่น ๆ สามารถคงการอักเสบไว้ได้เมื่อไซโตไคน์ชนิดเดียวถูกยับยั้ง ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมจึงมีการศึกษาเป้าหมายที่แตกต่างกันหลายชนิดและสารยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณ