ความผิดปกติทางพันธุกรรมและพยาธิวิทยาพัฒนาการ
ความผิดปกติทางพันธุกรรมและพยาธิวิทยาพัฒนาการเป็นสาขาหนึ่งของพยาธิวิทยาทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับโรคที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงในจีโนม หรือจากการรบกวนพัฒนาการของตัวอ่อนและทารกในครรภ์ ครอบคลุมถึงความผิดปกติของโครโมโซมทั้งหมดและความผิดปกติของโครงสร้างโครโมโซม, ความผิดปกติของยีนเดี่ยว (เมนเดล) และไมโทคอนเดรีย, ภาวะหลายปัจจัยที่ความอ่อนแอทางพันธุกรรมมีปฏิสัมพันธ์กับสิ่งแวดล้อม, ความพิการแต่กำเนิดทางโครงสร้าง, และกลไกทางเอพิจีเนติกที่ควบคุมการแสดงออกของยีนโดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอ
Definition
พยาธิวิทยาทางพันธุกรรมและพัฒนาการศึกษาถึงกลไกที่การเปลี่ยนแปลงที่ถ่ายทอดมาหรือที่เกิดขึ้นใหม่ในจีโนม และการรบกวนพัฒนาการปกติ ทำให้เกิดโรคทางโครงสร้างและการทำงาน ตั้งแต่ภาวะโครโมโซมผิดปกติ (aneuploidy) และการกลายพันธุ์ของยีนเดี่ยว ไปจนถึงความอ่อนแอทางพันธุกรรมแบบหลายยีน และการควบคุมเอพิจีเนติกที่ผิดปกติ
Scope
สาขานี้จะนำผู้อ่านไปสู่ห้าหัวข้อหลัก: ความผิดปกติของโครโมโซม, โรคทางพันธุกรรมแบบยีนเดี่ยว, ความพิการแต่กำเนิดและความบกพร่องแต่กำเนิด, พื้นฐานทางพันธุกรรมของความอ่อนแอต่อโรค, และเอพิจีเนติกกับการควบคุมยีนในโรค โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อเป็นแผนที่อ้างอิงว่ากลไกทางพันธุกรรมและพัฒนาการทำให้เกิดโรคหรือมีแนวโน้มที่จะเกิดโรคได้อย่างไร ไม่ใช่เพื่อเป็นแนวทางในการวินิจฉัย การให้คำปรึกษา หรือการรักษาบุคคลใดบุคคลหนึ่ง
Sub-topics
Core questions
- การเปลี่ยนแปลงในระดับต่างๆ ของจีโนม — โครโมโซมทั้งหมด การจัดเรียงโครงสร้างใหม่ ยีนเดี่ยว และเครื่องหมายเอพิจีเนติก — แปลงไปเป็นฟีโนไทป์ของโรคได้อย่างไร?
- เหตุใดความผิดปกติบางอย่างจึงถ่ายทอดตามรูปแบบเมนเดลอย่างง่าย ในขณะที่โรคทั่วไปส่วนใหญ่เป็นแบบหลายปัจจัย?
- การรบกวนพัฒนาการของตัวอ่อนและทารกในครรภ์ทำให้เกิดความพิการแต่กำเนิดได้อย่างไร?
- อะไรคือความแตกต่างระหว่างการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดมา (germline) กับที่เกิดขึ้นใหม่ (somatic) ในโรค?
Key concepts
- การกลายพันธุ์แบบเซลล์สืบพันธุ์ (Germline) เทียบกับการกลายพันธุ์แบบเซลล์ร่างกาย (somatic)
- ความผิดปกติของโครโมโซม เทียบกับยีนเดี่ยว เทียบกับหลายปัจจัย
- ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์
- การแสดงออกของยีน (Penetrance) และความหลากหลายของการแสดงออก (expressivity)
- ปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนกับสิ่งแวดล้อม
- การควบคุมการแสดงออกของยีนด้วยเอพิจีเนติก
- การรบกวนพัฒนาการและความพิการ
Mechanisms
โรคในสาขานี้มีต้นกำเนิดในหลายระดับ ความผิดพลาดในการแยกตัวของโครโมโซมในระยะไมโอซิสทำให้เกิดภาวะโครโมโซมผิดปกติ (aneuploidies); การจัดเรียงโครงสร้างใหม่จะลบ ทำซ้ำ หรือย้ายตำแหน่งส่วนของจีโนม การกลายพันธุ์ในยีนแต่ละตัว — ที่ถ่ายทอดมาหรือเกิดขึ้นใหม่ (de novo) — จะรบกวนการทำงานของโปรตีนและทำให้เกิดโรคเมนเดล สำหรับโรคทั่วไป ตัวแปรที่มีผลกระทบเล็กน้อยหลายตัวจะรวมกับปัจจัยสิ่งแวดล้อมเพื่อกำหนดความอ่อนแอ ซึ่งเป็นโครงสร้างที่เน้นย้ำโดยการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมและการอภิปรายเรื่องพันธุกรรมที่หายไป การรบกวนโปรแกรมการพัฒนาตัวอ่อนที่ถูกควบคุมอย่างเข้มงวดทำให้เกิดความพิการแต่กำเนิด และเครื่องหมายเอพิจีเนติกที่ย้อนกลับได้ (การเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ, การปรับเปลี่ยนฮิสโตน) จะเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนและอาจถูกควบคุมผิดปกติในโรค
Clinical relevance
ความเข้าใจกลไกทางพันธุกรรมและพัฒนาการเป็นพื้นฐานในการที่ห้องปฏิบัติการทางการแพทย์และพยาธิวิทยาจัดประเภทโรคทางพันธุกรรม ตีความผลการตรวจทางเซลล์พันธุกรรมและโมเลกุล และให้เหตุผลเกี่ยวกับการเกิดซ้ำและความอ่อนแอ บทความนี้อธิบายกลไกและแนวคิดเพื่อการทำความเข้าใจ ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยเฉพาะบุคคล การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม หรือการตัดสินใจในการรักษา
Epidemiology
โดยรวมแล้ว ความผิดปกติทางพันธุกรรมและความผิดปกติแต่กำเนิดเป็นสาเหตุสำคัญของการเจ็บป่วยในวัยเด็ก การแท้งบุตร และความพิการตลอดชีวิต และความอ่อนแอทางพันธุกรรมมีส่วนทำให้เกิดโรคทั่วไปในผู้ใหญ่เกือบทั้งหมด ความถี่เฉพาะแตกต่างกันอย่างมากตามความผิดปกติและประชากร และจะกล่าวถึงในแต่ละหัวข้อ
History
สาขานี้เติบโตมาจากแนวคิดของ Garrod ในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 เรื่องความผิดปกติแต่กำเนิดของการเผาผลาญ และกฎของเมนเดลเรื่องการถ่ายทอดทางพันธุกรรม ผ่านการก่อตั้งเซลล์พันธุศาสตร์มนุษย์ในช่วงปลายทศวรรษ 1950 การจัดทำรายการโรคเมนเดลโดย McKusick (OMIM) และยุคโมเลกุลและจีโนมของการทำแผนที่ยีน การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม และการจัดลำดับด้วยปริมาณงานสูงที่ปรับเปลี่ยนกรอบความคิดเกี่ยวกับโรคทั้งที่หายากและที่พบบ่อยในเชิงพันธุกรรม
Key figures
- Archibald Garrod
- Victor McKusick
- Teri Manolio
- Evan Eichler
Related topics
Seminal works
- manolio-2009
- eichler-2019
- veltman-2012
Frequently asked questions
- ความแตกต่างระหว่างความผิดปกติทางพันธุกรรมและความผิดปกติแต่กำเนิดคืออะไร?
- ความผิดปกติทางพันธุกรรมเกิดจากการเปลี่ยนแปลงในจีโนมและอาจมีหรือไม่มีอยู่ตั้งแต่แรกเกิด ในขณะที่ความผิดปกติแต่กำเนิดคือภาวะใดๆ ที่มีอยู่ตั้งแต่แรกเกิด ซึ่งอาจมีสาเหตุทางพันธุกรรม สิ่งแวดล้อม หรือพัฒนาการที่ไม่ทราบสาเหตุ ทั้งสองประเภทมีความทับซ้อนกันแต่ไม่เหมือนกัน
- ความผิดปกติทางพันธุกรรมทั้งหมดถ่ายทอดมาหรือไม่?
- ไม่ บางชนิดเกิดจากการกลายพันธุ์ใหม่ (de novo) ที่ไม่มีอยู่ในพ่อแม่ทั้งสอง และการกลายพันธุ์ของเซลล์ร่างกายที่เกิดขึ้นหลังการปฏิสนธิก็สามารถทำให้เกิดโรคได้โดยไม่ถ่ายทอดมา