เอพิจีเนติกส์และการควบคุมยีนในโรค

เอพิจีเนติกส์คือการศึกษาการเปลี่ยนแปลงที่ถ่ายทอดได้หรือคงอยู่ในการทำงานของยีนที่ไม่เปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอพื้นฐาน กลไกต่างๆ เช่น การเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอ การปรับเปลี่ยนฮิสโตน การปรับโครงสร้างโครมาติน และอาร์เอ็นเอที่ไม่มีการถอดรหัส จะควบคุมว่ายีนใดถูกแสดงออกในเซลล์หนึ่งๆ และความผิดปกติของกลไกเหล่านี้มีส่วนทำให้เกิดโรค ซึ่งเด่นชัดที่สุดคือมะเร็ง แต่ยังรวมถึงความผิดปกติทางพัฒนาการ เมตาบอลิซึม และระบบประสาท เนื่องจากเครื่องหมายทางเอพิจีเนติกส์สามารถย้อนกลับได้ จึงเป็นที่น่าสนใจอย่างยิ่งในชีววิทยาของโรค

Definition

เอพิจีเนติกส์เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนที่ถ่ายทอดได้แบบไมโทซิส (และบางครั้งแบบไมโอซิส) ซึ่งเกิดขึ้นโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอ โดยมีกลไกหลักคือการเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอ การปรับเปลี่ยนฮิสโตน โครงสร้างโครมาติน และอาร์เอ็นเอที่ไม่มีการถอดรหัส; ความผิดปกติทางเอพิจีเนติกส์หมายถึงการรบกวนกลไกเหล่านี้ในโรค

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมกลไกหลักทางเอพิจีเนติกส์ วิธีการที่กลไกเหล่านี้สร้างและรักษารูปแบบการแสดงออกของยีนที่จำเพาะต่อชนิดเซลล์ และวิธีที่ความผิดปกติของกลไกเหล่านี้มีส่วนทำให้เกิดโรค โดยมีเอพิจีเนติกส์ของมะเร็งเป็นตัวอย่างที่ได้รับการศึกษาดีที่สุด และการวางแผนพัฒนาการเป็นประเด็นหลักที่สอง นี่คือข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไก โดยไม่ได้กล่าวถึงการบำบัดทางเอพิจีเนติกส์หรือการทดสอบสำหรับการดูแลรายบุคคล

Core questions

• การเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอและการปรับเปลี่ยนฮิสโตนควบคุมการแสดงออกของยีนได้อย่างไรโดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอ?
• สถานะทางเอพิจีเนติกส์ถูกสร้างขึ้นระหว่างการพัฒนาและคงอยู่ผ่านการแบ่งเซลล์ได้อย่างไร?
• ความผิดปกติทางเอพิจีเนติกส์มีส่วนทำให้เกิดมะเร็งและโรคอื่นๆ ได้อย่างไร?
• การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์สามารถย้อนกลับได้ในแง่ใด และสิ่งนี้แตกต่างจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมอย่างไร?

Key concepts

• การเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอ
• การปรับเปลี่ยนฮิสโตน
• การปรับโครงสร้างโครมาติน
• การควบคุมโดยอาร์เอ็นเอที่ไม่มีการถอดรหัส
• การประทับจีโนม
• ความทรงจำทางเอพิจีเนติกส์และการถ่ายทอดผ่านการแบ่งเซลล์
• การเติมหมู่เมทิลมากเกินไปและการยับยั้งยีน
• การวางแผนพัฒนาการ

Mechanisms

การแสดงออกของยีนถูกกำหนดโดยการปรับเปลี่ยนที่ย้อนกลับได้ซึ่งซ้อนทับอยู่บนดีเอ็นเอและโปรตีนบรรจุภัณฑ์ การเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอ ซึ่งโดยทั่วไปเกิดขึ้นที่ตำแหน่ง CpG มักเกี่ยวข้องกับการยับยั้งการถอดรหัสเมื่อเกิดขึ้นที่บริเวณโปรโมเตอร์; การปรับเปลี่ยนฮิสโตนแบบโควาเลนต์และการปรับโครงสร้างโครมาตินที่ขึ้นกับ ATP จะเปลี่ยนแปลงความแน่นของการบรรจุดีเอ็นเอ และดังนั้นจึงส่งผลต่อการเข้าถึงยีน; และอาร์เอ็นเอที่ไม่มีการถอดรหัสจะเพิ่มการควบคุมการทำงานอีกชั้นหนึ่ง เครื่องหมายเหล่านี้จะถูกคัดลอกระหว่างการแบ่งเซลล์ ทำให้เกิดความทรงจำทางเอพิจีเนติกส์ที่รักษาเอกลักษณ์ของเซลล์ ในโรค การควบคุมนี้จะถูกรบกวน: ตัวอย่างเช่น ในมะเร็ง การลดการเติมหมู่เมทิลทั่วทั้งจีโนมจะอยู่ร่วมกับการเพิ่มการเติมหมู่เมทิลที่โปรโมเตอร์ซึ่งยับยั้งยีนต้านมะเร็ง ควบคู่ไปกับรูปแบบฮิสโตนที่เปลี่ยนแปลงไป สภาพแวดล้อมในช่วงต้นของชีวิตยังสามารถกำหนดสถานะทางเอพิจีเนติกส์ในลักษณะที่เชื่อมโยงกับความเสี่ยงของโรคในภายหลัง ซึ่งเป็นพื้นฐานของการวางแผนพัฒนาการ

Clinical relevance

กลไกทางเอพิจีเนติกส์อธิบายว่าเซลล์ที่มีจีโนมเหมือนกันสามารถรักษาเอกลักษณ์ที่แตกต่างกันได้อย่างไร และการควบคุมยีนอาจผิดพลาดในโรคได้อย่างไร ซึ่งให้ข้อมูลเชิงลึกแก่ความเข้าใจทางพยาธิวิทยาเกี่ยวกับมะเร็งและความผิดปกติทางพัฒนาการ ข้อมูลนี้อธิบายกลไกเพื่อการอ้างอิง โดยไม่ได้กล่าวถึงตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางเอพิจีเนติกส์หรือการบำบัดเพื่อใช้ในการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์เป็นลักษณะที่พบได้เกือบสากลในมะเร็งของมนุษย์ และมีการอธิบายไว้ในภาวะทางพัฒนาการ เมตาบอลิซึม และระบบประสาท; เนื่องจากสถานะทางเอพิจีเนติกส์แตกต่างกันไปตามเนื้อเยื่อ อายุ และสิ่งแวดล้อม การกระจายตัวของสถานะเหล่านี้จึงถูกศึกษาตามโรคและชนิดของเซลล์ แทนที่จะเป็นความถี่ประชากรเดียว

History

วอดดิงตันบัญญัติคำว่า 'เอพิจีเนติกส์' ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 เพื่ออธิบายว่าจีโนไทป์สร้างฟีโนไทป์ได้อย่างไรในระหว่างการพัฒนา การระบุในภายหลังว่าการเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอและการปรับเปลี่ยนฮิสโตนเป็นพาหะโมเลกุลของข้อมูลการควบคุมยีน และการตระหนักตั้งแต่ทศวรรษ 1980 เป็นต้นมาว่าสิ่งเหล่านี้ถูกรบกวนในมะเร็ง ได้ทำให้เอพิจีเนติกส์เป็นศูนย์กลางของชีววิทยาของโรค โดยมีกรอบแนวคิดต้นกำเนิดพัฒนาการขยายไปสู่ความเสี่ยงของโรคในระยะยาว

Key figures

• Conrad Waddington
• Adrian Bird
• Peter Jones
• Stephen Baylin

Seminal works

• bird-2002
• jones-2007
• gluckman-2008

Frequently asked questions

การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์แตกต่างจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมอย่างไร?

การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมเปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอเอง ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์เปลี่ยนแปลงวิธีการเปิดหรือปิดยีนโดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับ เครื่องหมายทางเอพิจีเนติกส์สามารถคงอยู่ผ่านการแบ่งเซลล์ได้ แต่โดยหลักการแล้วสามารถย้อนกลับได้ ซึ่งแตกต่างจากการกลายพันธุ์ของลำดับที่คงที่

เหตุใดเอพิจีเนติกส์จึงมีความสำคัญเป็นพิเศษในโรคมะเร็ง?

เซลล์มะเร็งมักแสดงความผิดปกติทางเอพิจีเนติกส์ที่แพร่หลาย เช่น การเติมหมู่เมทิลที่ยับยั้งยีนต้านมะเร็ง ควบคู่ไปกับรูปแบบฮิสโตนที่เปลี่ยนแปลงไป ซึ่งเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนและมีส่วนทำให้เกิดการพัฒนามะเร็งโดยอิสระ หรือร่วมกับการกลายพันธุ์ของดีเอ็นเอ