พื้นฐานทางพันธุกรรมของความอ่อนแอต่อโรค

พื้นฐานทางพันธุกรรมของความอ่อนแอต่อโรคเกี่ยวข้องกับว่าความแปรผันทางพันธุกรรมที่ได้รับมาทำให้บุคคลมีแนวโน้มที่จะเป็นโรคทั่วไปที่ไม่เป็นไปตามรูปแบบเมนเดลเลียนแบบง่าย ๆ ได้มากหรือน้อยเพียงใด โรคทั่วไปส่วนใหญ่ เช่น โรคหลอดเลือดหัวใจ เบาหวานชนิดที่ 2 และมะเร็งหลายชนิด รวมถึงความผิดปกติของภูมิต้านตนเอง เป็นโรคที่มีหลายปัจจัยร่วมกัน โดยเกิดจากผลกระทบเล็กน้อยรวมกันของความแปรผันทางพันธุกรรมหลายอย่าง ร่วมกับการสัมผัสกับสิ่งแวดล้อมและวิถีชีวิต ซึ่งแตกต่างจากความผิดปกติของยีนเดี่ยวที่การกลายพันธุ์เพียงครั้งเดียวเป็นตัวกำหนดโรคเป็นส่วนใหญ่

Definition

ความอ่อนแอทางพันธุกรรมต่อโรคคือองค์ประกอบทางพันธุกรรมของความเสี่ยงสำหรับโรคที่มีหลายปัจจัย ซึ่งความแปรผันทางพันธุกรรมหลายอย่างที่มีผลกระทบเล็กน้อยแต่ละอย่างรวมกับการสัมผัสกับสิ่งแวดล้อมเพื่อส่งผลต่อว่าและเมื่อใดที่โรคจะพัฒนาขึ้น แทนที่จะเป็นยีนเดี่ยวที่กำหนดผลลัพธ์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมโครงสร้างหลายปัจจัย (พหุพันธุกรรม) ของโรคทั่วไป บทบาทของความแปรผันที่พบบ่อยและหายาก การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมในฐานะเครื่องมือหลักในการค้นพบ แนวคิดเรื่องการถ่ายทอดทางพันธุกรรมและการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายไป และคะแนนความเสี่ยงพหุพันธุกรรมในฐานะวิธีการสรุปความอ่อนแอทางพันธุกรรมโดยรวม เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงระเบียบวิธีและแนวคิด ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการทดสอบทางพันธุกรรมเพื่อการทำนายหรือการให้คำปรึกษาความเสี่ยงส่วนบุคคล

Core questions

• เหตุใดโรคทั่วไปจึงแสดงโครงสร้างแบบหลายปัจจัยและพหุพันธุกรรม แทนที่จะเป็นการถ่ายทอดแบบเมนเดลเลียน?
• การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมระบุความแปรผันที่เกี่ยวข้องกับโรคได้อย่างไร และสัญญาณความสัมพันธ์มีความหมายเชิงกลไกอย่างไร?
• อะไรคือ 'การถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายไป' และมีคำอธิบายใดบ้างที่เสนอสำหรับเรื่องนี้?
• คะแนนความเสี่ยงพหุพันธุกรรมรวบรวมผลกระทบเล็ก ๆ น้อย ๆ จำนวนมากได้อย่างไร และมีข้อจำกัดอะไรบ้าง?

Key concepts

• การถ่ายทอดแบบหลายปัจจัย (พหุพันธุกรรม)
• สมมติฐานความแปรผันที่พบบ่อย โรคที่พบบ่อย
• การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม (GWAS)
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมและการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายไป
• คะแนนความเสี่ยงพหุพันธุกรรม
• ปฏิกิริยาระหว่างยีนกับสิ่งแวดล้อม
• ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยง
• ขนาดผลกระทบและความถี่ของอัลลีล

Mechanisms

ความอ่อนแอต่อโรคทั่วไปสะท้อนถึงการทำงานร่วมกันของความแปรผันทางพันธุกรรมหลายอย่าง ซึ่งส่วนใหญ่พบได้ทั่วไปในประชากร และแต่ละอย่างจะเปลี่ยนความเสี่ยงเพียงเล็กน้อย ร่วมกับปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมและพฤติกรรม การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมจะทดสอบความแปรผันหลายล้านรายการในบุคคลจำนวนมากเพื่อค้นหาความแปรผันที่เกี่ยวข้องกับโรคทางสถิติ โดยใช้ประโยชน์จากภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยง (linkage disequilibrium) เพื่อให้เครื่องหมายที่ถูกระบุยีน (genotyped markers) สามารถบ่งชี้ความแปรผันที่เป็นสาเหตุที่อยู่ใกล้เคียงได้ ผลรวมของความแปรผันที่เกี่ยวข้องสามารถแสดงเป็นคะแนนความเสี่ยงพหุพันธุกรรม ข้อสังเกตที่คงอยู่คือความแปรผันที่ระบุสามารถอธิบายได้เพียงส่วนหนึ่งของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ประเมินจากการศึกษาครอบครัว ซึ่งเรียกว่า 'การถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายไป' (missing heritability) ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการทำงานเกี่ยวกับความแปรผันที่หายาก ความแปรผันเชิงโครงสร้าง ปฏิกิริยาระหว่างยีนกับสิ่งแวดล้อม และแบบจำลอง 'ออมนิเจนิค' (omnigenic) ที่กว้างขึ้น ซึ่งยีนที่แสดงออกทั้งหมดมีส่วนร่วมผ่านเครือข่ายการควบคุม

Clinical relevance

การทำความเข้าใจโครงสร้างความอ่อนแอต่อโรคช่วยชี้แจงว่าเหตุใดโรคทั่วไปส่วนใหญ่จึงรวมกลุ่มในครอบครัวโดยไม่มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบง่าย ๆ และให้ข้อมูลว่าหลักฐานความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมถูกตีความอย่างไรในพยาธิวิทยาและระบาดวิทยา ข้อมูลนี้เป็นแนวคิดและเชิงพรรณนา คะแนนพหุพันธุกรรมและผลการศึกษาความสัมพันธ์ที่กล่าวถึงในที่นี้ไม่ได้นำเสนอเพื่อการทำนายรายบุคคล การคัดกรอง หรือการตัดสินใจทางคลินิก

Epidemiology

การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมได้ระบุตำแหน่งความเสี่ยงจำนวนมากสำหรับโรคทั่วไปส่วนใหญ่ แต่แต่ละตำแหน่งเหล่านี้ให้การเปลี่ยนแปลงความเสี่ยงเพียงเล็กน้อย การประมาณค่าการถ่ายทอดทางพันธุกรรมจากการศึกษาฝาแฝดและครอบครัวมักจะมีนัยสำคัญสำหรับโรคทั่วไป และช่องว่างระหว่างการถ่ายทอดทางพันธุกรรมนั้นกับความแปรปรวนที่อธิบายได้โดยความแปรผันที่ค้นพบยังคงเป็นพื้นที่ที่กำลังศึกษาอยู่

History

หลังจากแนวทางยีนเป้าหมายและการเชื่อมโยงในยุคแรก ๆ ประสบความสำเร็จอย่างจำกัดสำหรับโรคทั่วไป การจัดทำรายการความแปรผันของมนุษย์ (แผนที่ HapMap และ SNP) ทำให้สามารถทำการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมได้ตั้งแต่กลางทศวรรษ 2000 ซึ่งระบุตำแหน่งหลายพันตำแหน่งได้อย่างรวดเร็ว การตระหนักว่าสิ่งเหล่านี้อธิบายได้เพียงส่วนหนึ่งของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่อิงตามครอบครัวได้กำหนดกรอบการถกเถียงเรื่อง 'การถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายไป' และต่อมาแบบจำลองพหุพันธุกรรมและออมนิเจนิคได้ปรับแนวคิดโครงสร้างโรคทั่วไปใหม่ว่ามีการกระจายตัวอย่างมากทั่วทั้งจีโนม

Debates

อะไรคือคำอธิบายของ 'การถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายไป' ของโรคทั่วไป?

ความแปรผันที่พบบ่อยที่ระบุโดย GWAS อธิบายได้เพียงส่วนหนึ่งของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ประเมินจากการศึกษาครอบครัว คำอธิบายที่เสนอ ได้แก่ ความแปรผันที่มีผลกระทบเล็กน้อยที่ตรวจไม่พบจำนวนมาก ความแปรผันที่หายากที่มีผลกระทบมากขึ้น ความแปรผันเชิงโครงสร้าง ปฏิกิริยาระหว่างยีนกับสิ่งแวดล้อม และการประเมินค่าการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่สูงเกินไป โดยไม่มีข้อสรุปเดียว

โรคทั่วไปเป็นแบบพหุพันธุกรรมหรือเป็นแบบ 'ออมนิเจนิค' อย่างมีประสิทธิภาพ?

หลักฐานที่ว่าความแปรผันที่เกี่ยวข้องกระจายอยู่ทั่วจีโนมส่วนใหญ่ นำไปสู่ข้อเสนอที่ว่ายีนเกือบทั้งหมดที่แสดงออกในเซลล์ชนิดที่เกี่ยวข้องมีส่วนร่วมในลักษณะผ่านเครือข่ายการควบคุม ซึ่งขยายแบบจำลองพหุพันธุกรรมและปรับแนวคิดวิธีการอนุมานกลไกจากความสัมพันธ์

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

ความอ่อนแอต่อโรคแตกต่างจากโรคทางพันธุกรรมอย่างไร?

โรคทางพันธุกรรม เช่น ความผิดปกติของยีนเดี่ยว ส่วนใหญ่เกิดจากการกลายพันธุ์ที่เฉพาะเจาะจง ในขณะที่ความอ่อนแอต่อโรคหมายถึงความแปรผันทางพันธุกรรมที่ได้รับมาซึ่งเพียงแค่เพิ่มหรือลดโอกาสในการเกิดโรคทั่วไปที่มีหลายปัจจัย โดยที่สิ่งแวดล้อมและโอกาสก็มีบทบาทสำคัญเช่นกัน

การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมค้นพบอะไรบ้าง?

มันค้นพบความแปรผันทางพันธุกรรมที่เกิดขึ้นบ่อยกว่าในผู้ป่วยโรคมากกว่าในผู้ที่ไม่มีโรคในประชากรขนาดใหญ่ ซึ่งบ่งชี้ถึงบริเวณของจีโนมที่เชื่อมโยงกับความเสี่ยงทางสถิติ ความสัมพันธ์ดังกล่าวบ่งชี้ถึงการมีส่วนร่วม แต่ไม่ได้พิสูจน์ว่าความแปรผันเฉพาะเจาะจงนั้นเป็นสาเหตุของโรค