เภสัชพันธุศาสตร์ในภาวะการทำงานของอวัยวะบกพร่อง

เภสัชพันธุศาสตร์ในภาวะการทำงานของอวัยวะบกพร่องเกี่ยวข้องกับการแสดงออกของความแปรผันทางพันธุกรรมในการตอบสนองต่อยา เมื่ออวัยวะที่ทำหน้าที่จัดการยา — โดยหลักคือตับและไต — ทำงานบกพร่อง โรคตับสามารถลดการแสดงออกและกิจกรรมของเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอลิซึมยา และภาวะไตบกพร่องจะลดการกำจัดยาและเมแทบอไลต์ ซึ่งทั้งสองอย่างนี้สามารถลดทอนหรือขยายผลกระทบเชิงหน้าที่ของความแปรผันทางเภสัชพันธุศาสตร์ของเชื้อสาย (germline pharmacogenomic variant) สาขาวิชานี้ศึกษาปฏิสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์กับการสูญเสียการทำงานของอวัยวะที่เกิดขึ้นภายหลัง

Definition

เภสัชพันธุศาสตร์ในภาวะการทำงานของอวัยวะบกพร่องคือการศึกษาว่าปัจจัยทางพันธุกรรมของการตอบสนองต่อยามีปฏิสัมพันธ์กับการทำงานที่บกพร่องของอวัยวะที่กำจัดยา ซึ่งส่วนใหญ่คือตับและไต อย่างไร เพื่อกำหนดการสัมผัสยา ประสิทธิภาพ และความเป็นพิษของยา

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึงการที่ภาวะตับและไตบกพร่องเปลี่ยนแปลงการกำจัดยาอย่างไร การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นภายหลังเหล่านี้มีปฏิสัมพันธ์กับความแปรผันทางพันธุกรรมของเอนไซม์เมแทบอไลซิ่งและตัวขนส่งอย่างไร และความไม่สอดคล้องกันระหว่างฟีโนไทป์การตอบสนองต่อยาที่คาดการณ์ไว้และที่สังเกตได้ บทความนี้ถือว่าหัวข้อนี้เป็นแนวคิดหนึ่งในเภสัชพันธุศาสตร์ของประชากรพิเศษ และไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับแนวทางการให้ยาหรือการรักษา

Core questions

• ภาวะตับบกพร่องเปลี่ยนแปลงผลกระทบของความแปรผันในเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอลิซึมยาอย่างไร?
• ภาวะไตบกพร่องเปลี่ยนแปลงผลกระทบต่อการสัมผัสยาของความแปรผันทางเภสัชพันธุศาสตร์อย่างไร?
• เมื่อใดที่การสูญเสียการทำงานของอวัยวะที่เกิดขึ้นภายหลัง แทนที่จะเป็นจีโนไทป์ มีอิทธิพลเหนือฟีโนไทป์การตอบสนองต่อยา?
• จะพิจารณาจีโนไทป์และการทำงานของอวัยวะร่วมกันได้อย่างไรเมื่อตีความหลักฐานการตอบสนองต่อยา?

Key concepts

• ภาวะตับบกพร่องและกิจกรรมของเอนไซม์ที่ลดลง
• ภาวะไตบกพร่องและการกำจัดยาที่ลดลง
• การเปลี่ยนฟีโนไทป์ที่เกิดขึ้นภายหลังผ่านโรคของอวัยวะ
• การสะสมของยาและเมแทบอไลต์
• ความไม่สอดคล้องกันของจีโนไทป์-ฟีโนไทป์ในภาวะโรค
• การทำงานของตัวขนส่งในภาวะการทำงานของอวัยวะบกพร่อง

Mechanisms

ตับและไตเป็นอวัยวะหลักในการกำจัดยา ภาวะตับบกพร่องสามารถลดการไหลเวียนของเลือดในตับ ลดการสังเคราะห์และการจับโปรตีน และลดการแสดงออกและกิจกรรมของไซโตโครม P450 และเอนไซม์คอนจูเกต ดังนั้นการกำจัดยาโดยการเมแทบอลิซึมจึงลดลง ภาวะไตบกพร่องจะลดการกรองของไตและการหลั่งของท่อไต ทำให้การกำจัดยาที่ถูกกำจัดโดยไตและเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ช้าลง และยังสามารถส่งผลกระทบทางอ้อมต่อเส้นทางการกำจัดที่ไม่ใช่ไต การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นภายหลังเหล่านี้ซ้อนทับอยู่บนเภสัชจีโนไทป์ของเชื้อสาย (germline pharmacogenotype): อัลลีลของเอนไซม์เมแทบอไลเซอร์ที่มีการทำงานลดลงและโรคตับที่รุนแรงสามารถลดกิจกรรมของเอนไซม์ได้ทั้งคู่ และผลกระทบของทั้งสองอาจรวมกัน ในขณะที่ในโรคที่รุนแรง การสูญเสียการทำงานของอวัยวะอาจกลายเป็นปัจจัยหลักที่กำหนด ดังนั้นการคาดการณ์ตามจีโนไทป์จึงประเมินการสัมผัสยาต่ำกว่าความเป็นจริง ฟีโนไทป์ที่สังเกตได้จึงแสดงถึงการรวมกันของความสามารถทางพันธุกรรมและสถานะปัจจุบันของอวัยวะที่จัดการยา ซึ่งเป็นรูปแบบหนึ่งของการเปลี่ยนฟีโนไทป์ที่เกิดขึ้นภายหลัง (acquired phenoconversion)

Clinical relevance

หัวข้อนี้ช่วยให้แพทย์และผู้ฝึกอบรมเข้าใจว่าเหตุใดการตีความเภสัชพันธุศาสตร์ในผู้ป่วยโรคตับหรือไตจึงต้องพิจารณาภาวะการทำงานของอวัยวะที่บกพร่องที่เกิดขึ้นภายหลังควบคู่ไปกับจีโนไทป์ บทความนี้มีลักษณะเป็นข้อมูลอ้างอิงเพื่อการศึกษา โดยอธิบายว่าหลักฐานการตอบสนองต่อยาถูกให้เหตุผลอย่างไรในภาวะการทำงานของอวัยวะบกพร่อง และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ผู้ป่วยที่มีภาวะการทำงานของอวัยวะบกพร่องมีการกระจายตัวของความแปรผันของยีนเภสัชกรรมเหมือนประชากรทั่วไป แต่โรคตับและไตเป็นเรื่องปกติในผู้ป่วยสูงอายุและผู้ป่วยที่มีหลายโรคร่วม ดังนั้นการเกิดร่วมกันของปัจจัยทางพันธุกรรมและปัจจัยที่เกิดขึ้นภายหลังในการจัดการยาจึงพบบ่อยในประชากรทางคลินิก

Evidence & guidelines

ฉลากยาและแหล่งข้อมูลเภสัชวิทยาทางคลินิกอธิบายข้อควรพิจารณาในการให้ยาในภาวะตับและไตบกพร่อง ในขณะที่แนวทางเภสัชพันธุศาสตร์จาก PharmGKB และกลุ่มความร่วมมือมักได้มาจากผู้ป่วยที่มีการทำงานของอวัยวะค่อนข้างปกติ การรวมหลักฐานทั้งสองส่วนสำหรับผู้ป่วยที่มีทั้งจีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องและภาวะการทำงานของอวัยวะบกพร่องยังไม่ได้รับการกำหนดมาตรฐานอย่างสมบูรณ์

History

เภสัชวิทยาทางคลินิกได้กำหนดไว้ตั้งแต่แรกว่าโรคตับและไตเปลี่ยนแปลงการกำจัดยาและต้องพิจารณาปริมาณยา โดยสร้างกรอบแนวคิดเชิงกลไกสำหรับภาวะบกพร่อง เมื่อเภสัชพันธุศาสตร์พัฒนาขึ้น ก็เป็นที่ประจักษ์ว่าความแปรผันทางพันธุกรรมและการทำงานของอวัยวะที่บกพร่องที่เกิดขึ้นภายหลังต่างก็ส่งผลต่อเส้นทางการกำจัดยาเดียวกันและสามารถมีปฏิสัมพันธ์กันได้ ซึ่งกระตุ้นให้เกิดความสนใจว่าควรตีความจีโนไทป์อย่างไรเมื่อมีโรคของอวัยวะปลายทาง

Debates

จีโนไทป์เทียบกับภาวะการทำงานของอวัยวะที่บกพร่องที่เกิดขึ้นภายหลังในฐานะปัจจัยหลักที่กำหนด

ในผู้ป่วยที่มีโรคตับหรือไตที่รุนแรง การมีส่วนร่วมของเภสัชจีโนไทป์ของเชื้อสายต่อการสัมผัสยาอาจถูกบดบังด้วยการสูญเสียการกำจัดยาที่เกิดขึ้นภายหลัง และวิธีการให้น้ำหนักทั้งสองเมื่อตีความการตอบสนองต่อยายังไม่ได้รับการแก้ไขอย่างสมบูรณ์

Key figures

• Roger Verbeeck
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• verbeeck-2008
• evans-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

เหตุใดภาวะการทำงานของอวัยวะบกพร่องจึงมีความสำคัญต่อการตีความผลเภสัชพันธุศาสตร์?

เนื่องจากตับและไตทำหน้าที่เมแทบอลิซึมและกำจัดยา การทำงานที่บกพร่องของอวัยวะเหล่านี้สามารถเปลี่ยนแปลงการสัมผัสยาได้โดยไม่ขึ้นกับจีโนไทป์ ดังนั้นปัจจัยทางพันธุกรรมและปัจจัยที่เกิดขึ้นภายหลังในการจัดการยาจึงต้องพิจารณาร่วมกัน

โรคของอวัยวะและจีโนไทป์สามารถส่งผลกระทบต่อเส้นทางเดียวกันได้หรือไม่?

ได้ โรคตับและอัลลีลของเอนไซม์เมแทบอไลเซอร์ที่มีการทำงานลดลงสามารถลดกิจกรรมของเอนไซม์เดียวกันได้ ดังนั้นผลกระทบของทั้งสองอาจรวมกันและเพิ่มการสัมผัสยาเกินกว่าที่จีโนไทป์เพียงอย่างเดียวจะคาดการณ์ได้