การจับของลิแกนด์และการกระตุ้นตัวรับ
การจับของลิแกนด์เป็นขั้นตอนการจดจำระดับโมเลกุลที่โมเลกุลส่งสัญญาณเข้าจับกับตำแหน่งจับของตัวรับ และการกระตุ้นตัวรับคือผลลัพธ์ของการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่เปลี่ยนการจับนี้ให้เป็นสัญญาณที่ส่งผ่านได้ ความสัมพันธ์ระหว่างความแน่นและความจำเพาะของการจับของลิแกนด์กับประสิทธิภาพในการกระตุ้นตัวรับเป็นรากฐานของเภสัชวิทยาของตัวรับ
Definition
การจับของลิแกนด์คือการรวมตัวกันแบบผันกลับได้และจำเพาะของโมเลกุลส่งสัญญาณกับตำแหน่งจับของตัวรับ; การกระตุ้นตัวรับคือการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างหรือการรวมตัวกันของตัวรับที่เกิดจากลิแกนด์ ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของการส่งสัญญาณต่อเนื่อง
Scope
บทความนี้ครอบคลุมถึงความสัมพันธ์และความจำเพาะของลิแกนด์ คำอธิบายสมดุลของการจับ ความแตกต่างระหว่างการจับและการกระตุ้น (อะโกนิสต์, พาร์เชียลอะโกนิสต์, และแอนตาโกนิสต์) และการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและการรวมตัวกันของหน่วยย่อยที่ตัวรับประเภทต่างๆ ใช้ในการเปลี่ยนการเข้าจับให้เป็นการส่งสัญญาณ บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงแนวคิดและไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษาทางคลินิก
Core questions
- อะไรเป็นตัวกำหนดความสัมพันธ์และความจำเพาะของลิแกนด์ต่อตัวรับ?
- การเข้าจับตำแหน่งจับมีความสัมพันธ์กับขนาดของการตอบสนองอย่างไร?
- ทำไมลิแกนด์บางชนิดที่จับแล้วจึงกระตุ้นตัวรับ (อะโกนิสต์) ในขณะที่บางชนิดไม่กระตุ้น (แอนตาโกนิสต์)?
- เหตุการณ์โครงสร้างใดที่ส่งสัญญาณการจับผ่านเยื่อหุ้มเซลล์?
Key concepts
- ความสัมพันธ์ในการจับและค่าคงที่การแตกตัว
- ความจำเพาะและการเลือกจับของลิแกนด์
- การเข้าจับตัวรับ
- อะโกนิสต์, พาร์เชียลอะโกนิสต์, และแอนตาโกนิสต์
- ประสิทธิภาพเทียบกับความสัมพันธ์
- การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและการรวมตัวกันเป็นคู่
- การลดความไว
Key theories
- การเลือกโครงสร้างและการกระตุ้นที่ถูกเหนี่ยวนำ
- ตัวรับมีการสุ่มตัวอย่างโครงสร้างที่ไม่ออกฤทธิ์และโครงสร้างที่ออกฤทธิ์; อะโกนิสต์จะจับและทำให้โครงสร้างที่ออกฤทธิ์มีความเสถียรเป็นพิเศษ (หรือเหนี่ยวนำให้เกิด) ซึ่งจะเปลี่ยนสมดุลไปสู่การส่งสัญญาณ ในขณะที่แอนตาโกนิสต์จะเข้าจับตำแหน่งโดยไม่ส่งเสริมโครงสร้างที่ออกฤทธิ์
Mechanisms
ลิแกนด์จับกับตัวรับผ่านปฏิกิริยาเสริมกันที่ไม่ใช่โควาเลนต์เป็นส่วนใหญ่ และความแข็งแรงของการรวมตัวนี้อธิบายได้ด้วยค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุล ในขณะที่ความจำเพาะสะท้อนถึงความสามารถของตำแหน่งจับในการแยกแยะโมเลกุลเป้าหมาย การจับเพียงอย่างเดียวไม่ได้รับประกันการส่งสัญญาณ: ประสิทธิภาพอธิบายความสามารถของลิแกนด์ที่จับแล้วในการผลักดันตัวรับไปสู่โครงสร้างที่ทำงาน สำหรับตัวรับ G-protein-coupled receptors แบบเจ็ดครั้งที่ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ การจับของอะโกนิสต์จะทำให้โครงสร้างที่เร่งการแลกเปลี่ยนนิวคลีโอไทด์บนโปรตีน G แบบเฮเทอโรไตรเมอร์มีความเสถียร; สำหรับ receptor tyrosine kinases แบบผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ครั้งเดียว การจับของลิแกนด์จะส่งเสริมการรวมตัวกันเป็นคู่ที่กระตุ้นไคเนสภายในเซลล์ แอนตาโกนิสต์จะเข้าจับตำแหน่งโดยไม่ทำให้สถานะที่ทำงานมีความเสถียร การกระตุ้นเป็นเวลานานจะกระตุ้นให้เกิดการลดความไว ซึ่งจำกัดและกำหนดรูปแบบการตอบสนอง
Clinical relevance
กรอบแนวคิดความสัมพันธ์และประสิทธิภาพเป็นพื้นฐานในการจำแนกยาที่ทำหน้าที่เป็นอะโกนิสต์หรือแอนตาโกนิสต์ที่เป้าหมายตัวรับ และอธิบายแนวคิดเช่นความจำเพาะและการแข่งขัน บทความนี้เสนอหลักการในระดับแนวคิดและไม่ใช่คู่มือสำหรับการสั่งยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล
History
ทฤษฎีการเข้าจับตัวรับของการออกฤทธิ์ของยา ซึ่งพัฒนาขึ้นในเภสัชวิทยาช่วงต้นศตวรรษที่ 20 ได้กำหนดความเชื่อมโยงระหว่างการจับและการตอบสนองอย่างเป็นทางการ และความแตกต่างในภายหลังระหว่างความสัมพันธ์และความสามารถในการออกฤทธิ์ภายในได้ชี้แจงว่าเหตุใดการเข้าจับและผลลัพธ์จึงไม่เหมือนกัน การศึกษาโครงสร้างและชีวฟิสิกส์ของ G-protein-coupled receptors และ receptor tyrosine kinases ได้เปิดเผยเหตุการณ์การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและการรวมตัวกันของหน่วยย่อยที่เชื่อมโยงการจับกับการกระตุ้นทางกายภาพในเวลาต่อมา
Key figures
- Heidi Hamm
- Joseph Schlessinger
- Terry Kenakin
Related topics
Seminal works
- oldham-2008
- lemmon-2010
Frequently asked questions
- การจับกับการกระตุ้นเป็นสิ่งเดียวกันหรือไม่?
- ไม่ ความสัมพันธ์อธิบายว่าลิแกนด์จับแน่นแค่ไหน ในขณะที่ประสิทธิภาพอธิบายว่าลิแกนด์ที่จับแล้วกระตุ้นตัวรับให้เข้าสู่โครงสร้างที่ทำงานและส่งสัญญาณจริงหรือไม่; แอนตาโกนิสต์สามารถจับได้ดีแต่ไม่ก่อให้เกิดการกระตุ้น
- ค่าคงที่การแตกตัวบอกอะไรเรา?
- เป็นความเข้มข้นของลิแกนด์ที่ตัวรับครึ่งหนึ่งถูกเข้าจับที่สมดุล ดังนั้นค่าคงที่การแตกตัวที่ต่ำกว่าบ่งชี้ถึงความสัมพันธ์ในการจับที่สูงกว่า