การออกฤทธิ์แบบกระตุ้น, การออกฤทธิ์แบบต้าน และการออกฤทธิ์แบบกระตุ้นบางส่วน

ยาที่จับกับตัวรับเดียวกันสามารถออกฤทธิ์ในทางตรงกันข้ามได้ สารกระตุ้น (agonist) จะกระตุ้นตัวรับและทำให้เกิดการตอบสนอง; สารต้าน (antagonist) จะจับโดยไม่กระตุ้นและยับยั้งการออกฤทธิ์ของสารกระตุ้น; สารกระตุ้นบางส่วน (partial agonist) จะกระตุ้นตัวรับแต่สามารถทำให้เกิดการตอบสนองที่ไม่ถึงระดับสูงสุดเท่านั้น แม้ว่าจะจับได้เต็มที่ก็ตาม หมวดหมู่เหล่านี้ รวมถึงการออกฤทธิ์แบบต้านย้อนกลับ (inverse agonism) จัดประเภทยาตามผลของการจับต่อกิจกรรมของตัวรับ

Definition

สารกระตุ้น (agonist) จะจับและกระตุ้นตัวรับเพื่อให้เกิดการตอบสนอง; สารต้าน (antagonist) จะจับโดยไม่กระตุ้นและลดผลของสารกระตุ้น; สารกระตุ้นบางส่วน (partial agonist) จะจับและกระตุ้นตัวรับแต่ให้ผลเพียงแค่ไม่ถึงระดับสูงสุด; สารต้านย้อนกลับ (inverse agonist) จะลดกิจกรรมของตัวรับที่เกิดขึ้นเอง (constitutive) (ไม่ขึ้นกับสารกระตุ้น) ให้ต่ำกว่าระดับพื้นฐาน

Scope

หัวข้อนี้ให้คำจำกัดความของการออกฤทธิ์แบบกระตุ้นเต็มที่, กระตุ้นบางส่วน และต้านย้อนกลับ รวมถึงการออกฤทธิ์แบบต้านเชิงแข่งขันและไม่แข่งขัน อธิบายพื้นฐานระดับโมเลกุลของแต่ละประเภทในแง่ของความจำเพาะ (affinity) และประสิทธิภาพ (efficacy) และสรุปว่าปรากฏบนกราฟการตอบสนองต่อขนาดยาอย่างไร เป็นข้อมูลอ้างอิงและให้ความรู้ และไม่ได้แนะนำยาหรือการรักษาเฉพาะเจาะจง

Core questions

• อะไรคือความแตกต่างระหว่างสารกระตุ้น, สารต้าน และสารกระตุ้นบางส่วนในระดับโมเลกุล?
• การออกฤทธิ์แบบต้านเชิงแข่งขันและไม่แข่งขัน (และแบบผันกลับได้เทียบกับไม่ผันกลับได้) แตกต่างกันอย่างไร?
• เหตุใดสารกระตุ้นบางส่วนจึงสามารถทำหน้าที่เป็นสารต้านได้เมื่อมีสารกระตุ้นเต็มที่อยู่?
• สารต้านย้อนกลับคืออะไร และมีความหมายอย่างไรต่อกิจกรรมของตัวรับที่เกิดขึ้นเอง?

Key concepts

• สารกระตุ้นเต็มที่ (Full agonist)
• สารกระตุ้นบางส่วน (Partial agonist)
• สารต้าน (Antagonist) (เชิงแข่งขันและไม่แข่งขัน)
• การออกฤทธิ์แบบต้านแบบผันกลับได้เทียบกับไม่ผันกลับได้ (Reversible versus irreversible antagonism)
• สารต้านย้อนกลับ (Inverse agonist) และกิจกรรมที่เกิดขึ้นเอง (constitutive activity)
• การยับยั้งที่เอาชนะได้เทียบกับเอาชนะไม่ได้ (Surmountable versus insurmountable blockade)
• การออกฤทธิ์แบบกระตุ้นที่ลำเอียง (Biased agonism) (การเลือกสรรการทำงาน)
• การวิเคราะห์แบบ Schild (Schild analysis)

Key theories

แบบจำลองตัวรับแบบสองสถานะ (และแบบขยาย)

ตัวรับถูกจำลองว่าอยู่ในสมดุลระหว่างโครงสร้างที่ไม่ทำงานและทำงาน; สารกระตุ้นจะจับและทำให้สถานะที่ทำงานมีความเสถียรเป็นพิเศษ, สารต้านจะจับโดยไม่เปลี่ยนสมดุล, สารกระตุ้นบางส่วนจะเปลี่ยนสมดุลไม่สมบูรณ์, และสารต้านย้อนกลับจะทำให้สถานะที่ไม่ทำงานมีความเสถียร ซึ่งอธิบายถึงสเปกตรัมทั้งหมดของประสิทธิภาพของลิแกนด์ รวมถึงผลกระทบต่อกิจกรรมที่เกิดขึ้นเอง

การจัดประเภทการออกฤทธิ์แบบกระตุ้นเชิงปฏิบัติการ

แบบจำลองเชิงปฏิบัติการของ Black และ Leff แสดงพฤติกรรมของสารกระตุ้นผ่านความจำเพาะและพจน์ตัวแปลงสัญญาณ (ประสิทธิภาพ) ดังนั้นการออกฤทธิ์แบบกระตุ้นเต็มที่, การออกฤทธิ์แบบกระตุ้นบางส่วน และการออกฤทธิ์แบบต้านจึงปรากฏเป็นความต่อเนื่องของค่าประสิทธิภาพ แทนที่จะเป็นหมวดหมู่ที่แยกจากกันอย่างเคร่งครัด

Mechanisms

ลิแกนด์ที่ตัวรับมีความแตกต่างกันในด้านประสิทธิภาพ สารกระตุ้นเต็มที่ (full agonist) มีประสิทธิภาพสูงและทำให้โครงสร้างตัวรับที่ออกฤทธิ์มีความเสถียร ทำให้เกิดการตอบสนองสูงสุดของเนื้อเยื่อ; สารกระตุ้นบางส่วน (partial agonist) มีประสิทธิภาพปานกลางและไม่สามารถทำให้เกิดการตอบสนองสูงสุดได้แม้ว่าจะจับได้เต็มที่ ดังนั้นเมื่อมีสารกระตุ้นเต็มที่อยู่ สารกระตุ้นบางส่วนจะลดผลโดยรวมและทำหน้าที่เป็นสารต้านบางส่วน (partial antagonist) สารต้านเชิงแข่งขัน (competitive antagonist) จะจับแบบผันกลับได้ที่ตำแหน่งเดียวกัน มีประสิทธิภาพเป็นศูนย์ และเลื่อนกราฟความเข้มข้น-การตอบสนองของสารกระตุ้นไปทางขวาในลักษณะที่สามารถเอาชนะได้ (เป็นพื้นฐานของการวิเคราะห์แบบ Schild); สารต้านที่ไม่แข่งขันหรือไม่ผันกลับได้ (non-competitive or irreversible antagonist) จะลดการตอบสนองสูงสุด สารต้านย้อนกลับ (inverse agonist) จะลดกิจกรรมของตัวรับให้ต่ำกว่าระดับพื้นฐานที่เกิดขึ้นเอง การรับรู้ถึงการออกฤทธิ์แบบกระตุ้นที่ลำเอียง (biased agonism) ซึ่งลิแกนด์จะกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณบางอย่าง (เช่น G-protein เทียบกับการส่งสัญญาณของ arrestin) มากกว่าวิถีอื่น ๆ ทำให้การแบ่งแยกระหว่างสารกระตุ้นและสารต้านแบบง่าย ๆ มีความละเอียดซับซ้อนมากขึ้น คำจำกัดความมาตรฐานของคำเหล่านี้ได้รับการดูแลโดยหน่วยงานด้านการตั้งชื่อทางเภสัชวิทยาในระดับนานาชาติ

Clinical relevance

การจัดประเภทยาว่าเป็นสารกระตุ้น, สารต้าน, สารกระตุ้นบางส่วน หรือสารต้านย้อนกลับ จะอธิบายว่ายาจะปรับเปลี่ยนกิจกรรมของเป้าหมายอย่างไรเมื่อเทียบกับการส่งสัญญาณภายในร่างกาย เช่น จะเลียนแบบ, ยับยั้ง หรือทดแทนตัวกลางตามธรรมชาติบางส่วนหรือไม่ ข้อมูลนี้เป็นแนวคิดและให้ความรู้ และไม่ได้ให้คำแนะนำในการเลือกหรือกำหนดขนาดยาเหล่านี้

Evidence & guidelines

คณะกรรมการ IUPHAR ว่าด้วยการตั้งชื่อตัวรับและการจัดประเภทยา (IUPHAR Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification) ได้กำหนดคำจำกัดความของสารกระตุ้น, สารกระตุ้นบางส่วน, สารต้านย้อนกลับ และสารต้าน รวมถึงสัญลักษณ์ที่ใช้ในการวิเคราะห์ศักยภาพของสารต้าน (เช่น pA2) ซึ่งเป็นศัพท์เฉพาะมาตรฐานสำหรับการจัดประเภทการออกฤทธิ์ของยาที่ตัวรับ

History

Ariens (กิจกรรมภายใน) และ Stephenson (ประสิทธิภาพ) ในทศวรรษ 1950 ได้วางรากฐานแนวคิดสำหรับการแยกแยะสารกระตุ้นเต็มที่ออกจากสารกระตุ้นบางส่วนและสารต้าน Schild ได้พัฒนาการวิเคราะห์เชิงปริมาณของการออกฤทธิ์แบบต้านเชิงแข่งขัน และผลงานของ Black เกี่ยวกับสารต้านตัวรับได้แสดงให้เห็นถึงความสำคัญทางการรักษาของการยับยั้งแบบเลือกสรร การค้นพบกิจกรรมของตัวรับที่เกิดขึ้นเองในภายหลังได้นำไปสู่แนวคิดการออกฤทธิ์แบบต้านย้อนกลับ และการศึกษาการส่งสัญญาณที่ขึ้นกับ arrestin โดย Lefkowitz และคณะ ได้ยืนยันว่าการออกฤทธิ์แบบกระตุ้นที่ลำเอียงเป็นการปรับปรุงการจัดประเภทให้ละเอียดขึ้นอีกขั้น

Debates

การออกฤทธิ์แบบกระตุ้นที่ลำเอียงมีความจริงและมีประโยชน์เพียงใด?

ลิแกนด์สามารถกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณบางอย่างมากกว่าวิถีอื่น ๆ ที่ตัวรับเดียวกัน ซึ่งชี้ให้เห็นถึงแนวทางในการแยกผลที่ต้องการออกจากผลที่ไม่ต้องการ แต่การหาปริมาณความลำเอียงอย่างน่าเชื่อถือและการแปลผลไปสู่ผลลัพธ์ที่คาดการณ์ได้ยังคงเป็นประเด็นที่ถกเถียงกันทางระเบียบวิธี

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

สารกระตุ้นบางส่วนสามารถทำหน้าที่เป็นสารต้านได้อย่างไร?

เนื่องจากสารกระตุ้นบางส่วนจะเข้าจับตัวรับแต่ให้ผลเพียงแค่ไม่ถึงระดับสูงสุด จึงแข่งขันกับสารกระตุ้นเต็มที่เพื่อแย่งจับตำแหน่งเดียวกัน เมื่อมีสารกระตุ้นเต็มที่อยู่ สารกระตุ้นบางส่วนจะลดการตอบสนองโดยรวม ดังนั้นจึงทำหน้าที่เป็นสารต้านในเชิงการทำงานในขณะที่ยังคงให้ผลบางอย่างด้วยตัวมันเอง

สารต้านย้อนกลับคืออะไร?

สารต้านย้อนกลับจะจับกับตัวรับที่มีกิจกรรมพื้นฐาน (constitutive) และลดกิจกรรมนั้นให้ต่ำกว่าระดับปกติ ทำให้เกิดผลตรงกันข้ามกับสารกระตุ้น แทนที่จะเพียงแค่ยับยั้งการออกฤทธิ์ของสารกระตุ้น