การออกฤทธิ์แบบกระตุ้น, การออกฤทธิ์แบบยับยั้ง และประสิทธิภาพ

การออกฤทธิ์แบบกระตุ้น (agonism), การออกฤทธิ์แบบยับยั้ง (antagonism) และประสิทธิภาพ (efficacy) เป็นแนวคิดหลักที่อธิบายว่ายาออกฤทธิ์อย่างไรเมื่อจับกับตัวรับ (receptor) ของมัน ความสัมพันธ์ (affinity) ควบคุมว่าสารยึดติด (ligand) จะจับหรือไม่; ประสิทธิภาพควบคุมว่าจะเกิดอะไรขึ้นต่อไป — ไม่ว่าการจับจะกระตุ้นตัวรับ (agonism), กระตุ้นบางส่วน (partial agonism), ยับยั้งการทำงานของสารยึดติดอื่น ๆ (antagonism), หรือยับยั้งการทำงานพื้นฐาน (constitutive activity) (inverse agonism) พื้นที่นี้รวบรวมคำศัพท์และกรอบเชิงปริมาณที่เภสัชวิทยาใช้ในการจำแนกการออกฤทธิ์ของยาที่ตัวรับ

Definition

การออกฤทธิ์แบบกระตุ้น (agonism) คือคุณสมบัติของสารยึดติดที่กระตุ้นตัวรับให้เกิดการตอบสนอง; การออกฤทธิ์แบบยับยั้ง (antagonism) คือคุณสมบัติของสารยึดติดที่เข้าครอบครองหรือปรับเปลี่ยนตัวรับโดยไม่กระตุ้น ทำให้ลดผลของสารกระตุ้น; และประสิทธิภาพ (efficacy) คือพารามิเตอร์ที่วัดความสามารถของสารยึดติดที่จับแล้วในการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมของตัวรับ โดยแยกความแตกต่างระหว่างสารกระตุ้น (ประสิทธิภาพเป็นบวก) จากสารยับยั้งที่เป็นกลาง (ประสิทธิภาพเป็นศูนย์) และสารยับยั้งแบบผกผัน (ประสิทธิภาพเป็นลบ)

Scope

พื้นที่นี้จะนำผู้อ่านไปสู่การออกฤทธิ์ของยาที่อาศัยตัวรับอย่างครอบคลุม: สารกระตุ้นเต็มรูปแบบและบางส่วน (full and partial agonists), สารยับยั้งแบบแข่งขันและแบบอื่น ๆ (competitive and other antagonists), สารยับยั้งแบบผกผัน (inverse agonists) ที่ออกฤทธิ์ต่อตัวรับที่มีการทำงานพื้นฐาน, และการรับรู้สมัยใหม่ที่ว่าตัวรับเดี่ยวสามารถนำไปสู่ผลลัพธ์การส่งสัญญาณที่แตกต่างกัน (biased agonism) เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงแนวคิดและระเบียบวิธีภายในเภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamics) ไม่ใช่คู่มือสำหรับการเลือกยาหรือการให้ยา

Sub-topics

• ตัวต้านแบบแข่งขันและภาวะการต้านแบบผันกลับได้
• ฟูลอะโกนิสต์และการตอบสนองสูงสุด
• การเลือกออกฤทธิ์จำเพาะทางหน้าที่และการส่งสัญญาณแบบลำเอียง
• อินเวิร์สอะโกนิสต์และฤทธิ์พื้นฐาน (Constitutive Activity)
• สารกระตุ้นบางส่วน (Partial Agonists), ประสิทธิศักย์ (Efficacy) และฤทธิ์ภายใน (Intrinsic Activity)

Core questions

• อะไรคือสิ่งที่แยกความแตกต่างระหว่างความสัมพันธ์ (affinity) กับประสิทธิภาพ (efficacy) ในการอธิบายปฏิกิริยาระหว่างยากับตัวรับ?
• สารกระตุ้น (agonists), สารยับยั้ง (antagonists), และสารยับยั้งแบบผกผัน (inverse agonists) ถูกจัดประเภทอย่างไรตามความต่อเนื่องของประสิทธิภาพเพียงอย่างเดียว?
• แบบจำลองการทำงาน (operational model) เชื่อมโยงการตอบสนองที่สังเกตได้กับความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของสารกระตุ้นกับผลกระทบที่เกิดขึ้นได้อย่างไร?
• เหตุใดตัวรับเดียวกันจึงสามารถสร้างการตอบสนองที่แตกต่างกันได้ขึ้นอยู่กับว่าสารยึดติดชนิดใดที่กระตุ้นมัน?

Key concepts

• ความสัมพันธ์ (Affinity) เทียบกับ ประสิทธิภาพ (efficacy)
• ฤทธิ์ภายใน (Intrinsic activity)
• สารกระตุ้นเต็มรูปแบบ (Full agonist)
• สารกระตุ้นบางส่วน (Partial agonist)
• สารยับยั้งแบบแข่งขัน (Competitive antagonist)
• สารยับยั้งแบบผกผัน (Inverse agonist)
• การทำงานพื้นฐานของตัวรับ (Constitutive (basal) receptor activity)
• การออกฤทธิ์แบบลำเอียง (Biased agonism) / การเลือกสรรเชิงหน้าที่ (functional selectivity)
• ตัวรับสำรอง (Spare receptors) และปริมาณสำรองของตัวรับ (receptor reserve)

Key theories

แบบจำลองการทำงาน (Black-Leff) ของการออกฤทธิ์แบบกระตุ้น

เชื่อมโยงการตอบสนองของเนื้อเยื่อที่สังเกตได้กับความเข้มข้นของสารกระตุ้นผ่านค่าคงที่ความสัมพันธ์และคำว่าประสิทธิภาพ (อัตราส่วนตัวแปลงสัญญาณ) โดยแยกคุณสมบัติเฉพาะของยาออกจากปัจจัยที่ขึ้นกับระบบ และให้พื้นฐานเชิงปริมาณสำหรับการเปรียบเทียบสารกระตุ้น

การแยกความแตกต่างระหว่างความสัมพันธ์และประสิทธิภาพ

พิจารณาการจับ (ความสัมพันธ์) และผลที่ตามมาของการจับ (ประสิทธิภาพ) เป็นพารามิเตอร์ที่แยกจากกันทางตรรกะ ทำให้สารยึดติดที่มีความสัมพันธ์ใกล้เคียงกันสามารถให้การตอบสนองที่แตกต่างกันอย่างมาก

Mechanisms

การออกฤทธิ์ของยาที่ตัวรับโดยทั่วไปแบ่งออกเป็นสองขั้นตอน: การจับ (binding) ซึ่งควบคุมโดยความสัมพันธ์ (affinity) และการเปลี่ยนแปลงสถานะของตัวรับที่เกิดจากการจับ ซึ่งควบคุมโดยประสิทธิภาพ (efficacy) สารกระตุ้นเต็มรูปแบบ (full agonist) ทำให้เกิดการตอบสนองสูงสุดที่ระบบสามารถให้ได้; สารกระตุ้นบางส่วน (partial agonist) ทำให้เกิดการตอบสนองที่ไม่สูงสุดแม้จะมีการจับเต็มที่; สารยับยั้งที่เป็นกลาง (neutral antagonist) จับโดยไม่เปลี่ยนแปลงการทำงานของตัวรับและยับยั้งสารกระตุ้น; และสารยับยั้งแบบผกผัน (inverse agonist) ลดการส่งสัญญาณของตัวรับต่ำกว่าระดับพื้นฐาน (constitutive) ที่ไม่มีสารยึดติด แบบจำลองการทำงานของ Black และ Leff ทำให้ความสัมพันธ์ระหว่างการตอบสนองที่สังเกตได้กับการจับเป็นทางการผ่านคำว่าประสิทธิภาพ ในขณะที่งานวิจัยต่อมาได้ตระหนักว่าสารยึดติดสามารถทำให้เกิดการจัดเรียงตัวที่แตกต่างกันได้ ดังนั้นประสิทธิภาพจึงไม่ใช่ตัวเลขเดียว แต่สามารถแตกต่างกันไปในหลายเส้นทางที่ตัวรับเชื่อมโยงกัน

Clinical relevance

แนวคิดเหล่านี้เป็นพื้นฐานในการอธิบายการออกฤทธิ์ของยาจำนวนมาก — สารกระตุ้นตัวรับ, สารยับยั้ง, และสารกระตุ้นบางส่วนปรากฏอยู่ทั่วไปในเภสัชวิทยา — และอธิบายข้อสังเกตต่างๆ เช่น เหตุใดสารกระตุ้นบางส่วนจึงสามารถทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งเชิงหน้าที่ (functional antagonist) ได้เมื่อมีสารกระตุ้นเต็มรูปแบบอยู่ พื้นที่นี้เป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับการทำความเข้าใจการจำแนกประเภทและกลไกของยา; อธิบายว่าการออกฤทธิ์ของยาถูกสร้างแนวคิดอย่างไร และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการสั่งยาหรือการตัดสินใจให้ยาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

คำศัพท์ในพื้นที่นี้เป็นไปตามคำแนะนำของคณะกรรมการ International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) เกี่ยวกับระบบการตั้งชื่อตัวรับและเภสัชวิทยาเชิงปริมาณ ซึ่งกำหนดสารกระตุ้น, สารยับยั้ง, ประสิทธิภาพ, และสัญลักษณ์ที่เกี่ยวข้องสำหรับการใช้งานที่สอดคล้องกันในเอกสารทางวิชาการ

History

คำศัพท์เกี่ยวกับการออกฤทธิ์แบบกระตุ้นและยับยั้งพัฒนามาจากทฤษฎีตัวรับและแบบจำลองการจับในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 ได้รับการปรับปรุงให้คมชัดขึ้นโดยการแยกความแตกต่างระหว่างความสัมพันธ์และประสิทธิภาพในช่วงกลางศตวรรษ และถูกวางบนพื้นฐานเชิงปริมาณที่ชัดเจนโดยแบบจำลองการทำงานของ Black และ Leff ในปี 1983 การค้นพบการทำงานพื้นฐานของตัวรับและการออกฤทธิ์แบบยับยั้งผกผัน และต่อมาคือการส่งสัญญาณที่ลำเอียงโดยสารยึดติด ได้ขยายกรอบแนวคิดนี้ออกไปจากทวิภาคีแบบสารกระตุ้น-สารยับยั้งอย่างง่าย

Key figures

• James W. Black
• Paul Leff
• Terry Kenakin
• David Colquhoun
• Richard R. Neubig

Seminal works

• black-leff-1983
• colquhoun-1998
• neubig-2003

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างความสัมพันธ์ (affinity) กับประสิทธิภาพ (efficacy) คืออะไร?

ความสัมพันธ์ (affinity) อธิบายว่าสารยึดติดจับกับตัวรับได้แน่นแค่ไหน ในขณะที่ประสิทธิภาพ (efficacy) อธิบายว่าสารยึดติดที่จับแล้วทำอะไรกับการทำงานของตัวรับ ยาสองชนิดสามารถจับได้ดีเท่ากันแต่มีประสิทธิภาพต่างกัน ดังนั้นชนิดหนึ่งจึงทำหน้าที่เป็นสารกระตุ้นและอีกชนิดหนึ่งทำหน้าที่เป็นสารยับยั้ง

สารยับยั้ง (antagonist) เหมือนกับสารยับยั้งแบบผกผัน (inverse agonist) หรือไม่?

ไม่ สารยับยั้งที่เป็นกลาง (neutral antagonist) จับโดยไม่เปลี่ยนแปลงการทำงานของตัวรับและเพียงแค่ยับยั้งสารกระตุ้น ในขณะที่สารยับยั้งแบบผกผัน (inverse agonist) จะลดการส่งสัญญาณของตัวรับลงต่ำกว่าระดับพื้นฐาน ซึ่งมีความสำคัญเฉพาะเมื่อตัวรับมีการทำงานพื้นฐาน