การจับกับตัวรับ, สภาพสัมพรรคภาพ, และความจำเพาะ

การจับกับตัวรับ (receptor binding) คือการเชื่อมต่อระดับโมเลกุลที่เป็นจุดเริ่มต้นของการออกฤทธิ์ของยา: ยาจะต้องจดจำและจับกับตำแหน่งที่กำหนดบนเป้าหมายของมัน คุณสมบัติสองประการที่ควบคุมว่าการจดจำนั้นมีประโยชน์เพียงใด ได้แก่ สภาพสัมพรรคภาพ (affinity) ซึ่งวัดว่ายาจับแน่นแค่ไหน และความจำเพาะ (specificity) ซึ่งวัดว่ายาสามารถแยกแยะเป้าหมายที่ต้องการออกจากสิ่งอื่น ๆ ได้ดีเพียงใด

Definition

สภาพสัมพรรคภาพ (affinity) คือความแข็งแรงของการจับกันแบบผันกลับได้ระหว่างยากับตำแหน่งจับของมัน ซึ่งโดยทั่วไปจะแสดงเป็นค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุล (Kd, ความเข้มข้นที่ตำแหน่งจับครึ่งหนึ่งถูกครอบครอง); ความจำเพาะ (specificity หรือ selectivity) คือระดับที่ยาจับกับเป้าหมายที่ต้องการโดยเลือกจับมากกว่าตำแหน่งอื่น ๆ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงแรงที่ยึดยาไว้ที่ตำแหน่งจับของมัน คำอธิบายเชิงปริมาณของสภาพสัมพรรคภาพผ่านค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุล (equilibrium dissociation constant) และความเข้ากันได้เชิงโครงสร้างที่ทำให้ยามีความจำเพาะต่อตัวรับหนึ่งมากกว่าตัวรับอื่น ๆ หัวข้อนี้ถือว่าการจับเป็นแนวคิดอ้างอิงในเภสัชพลศาสตร์ และไม่รวมคำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการสั่งยาใด ๆ

Core questions

• แรงโมเลกุลใดที่ยึดยาไว้ที่ตำแหน่งตัวรับของมัน?
• สภาพสัมพรรคภาพถูกวัดปริมาณอย่างไร และค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุลหมายถึงอะไร?
• เหตุใดยาบางชนิดจึงจับกับชนิดย่อยของตัวรับหนึ่ง แต่ไม่จับกับชนิดที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิด?
• ความเข้ากันได้เชิงโครงสร้างระหว่างยากับตำแหน่งจับกำหนดความจำเพาะได้อย่างไร?

Key concepts

• ค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุล (Kd)
• แรงจับที่ไม่ใช่โควาเลนต์ (ไอออนิก, พันธะไฮโดรเจน, แวนเดอร์วาลส์, ไม่ชอบน้ำ)
• การจับแบบโควาเลนต์และแบบผันกลับไม่ได้
• ความจำเพาะ (selectivity) เทียบกับ ความจำเพาะ (specificity)
• ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้าง-การออกฤทธิ์
• การจำแนกชนิดย่อยของตัวรับ
• ความเข้ากันได้แบบแม่กุญแจ-ลูกกุญแจ และแบบเหนี่ยวนำให้เข้ากัน (induced-fit)

Key theories

ความแตกต่างระหว่างสภาพสัมพรรคภาพและประสิทธิภาพ

หลักการที่ว่าความแข็งแรงของการจับ (สภาพสัมพรรคภาพ) แยกออกจากความสามารถของยาที่จับแล้วในการสร้างผลกระทบ (ประสิทธิภาพ) ทั้งในเชิงแนวคิดและเชิงปริมาณ ดังนั้นลิแกนด์ที่มีสภาพสัมพรรคภาพสูงอาจเป็นอะโกนิสต์, อะโกนิสต์บางส่วน, หรือแอนตาโกนิสต์ก็ได้

Mechanisms

ยาจะจับกับตำแหน่งจับของมันส่วนใหญ่ผ่านแรงที่ไม่ใช่โควาเลนต์แบบผันกลับได้ ซึ่งได้แก่ แรงดึงดูดไอออนิก พันธะไฮโดรเจน การสัมผัสแบบแวนเดอร์วาลส์ และผลกระทบจากสารไม่ชอบน้ำ (hydrophobic effect) ซึ่งความแข็งแรงรวมกันของแรงเหล่านี้เป็นตัวกำหนดสภาพสัมพรรคภาพของปฏิกิริยา การเกิดพันธะโควาเลนต์เมื่อเกิดขึ้นจะสร้างสารเชิงซ้อนที่มีอายุยาวนานกว่ามากและมักจะผันกลับไม่ได้อย่างมีประสิทธิภาพ สภาพสัมพรรคภาพถูกแสดงด้วยค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุล Kd ซึ่งเป็นความเข้มข้นของยาอิสระที่ตำแหน่งจับที่มีอยู่ครึ่งหนึ่งถูกครอบครอง ดังนั้นค่า Kd ที่ต่ำกว่าจึงหมายถึงสภาพสัมพรรคภาพที่สูงกว่า ความจำเพาะเกิดจากความเข้ากันได้สามมิติระหว่างยากับรูปร่างและเคมีของตำแหน่งจับ: ยิ่งความเข้ากันได้ทางเรขาคณิตและไฟฟ้าสถิตใกล้เคียงกันมากเท่าใด ยาจะยิ่งเลือกจับกับตำแหน่งนั้นมากกว่าตำแหน่งที่เกี่ยวข้อง ซึ่งเป็นพื้นฐานสำหรับความจำเพาะในหมู่ชนิดย่อยของตัวรับ เนื่องจากการจับและการตอบสนองปลายน้ำเป็นขั้นตอนที่แตกต่างกัน สภาพสัมพรรคภาพเดียวกันอาจนำไปสู่ผลลัพธ์การทำงานที่แตกต่างกันอย่างมาก

Clinical relevance

สภาพสัมพรรคภาพและความจำเพาะเป็นคุณสมบัติที่มักใช้ในการเปรียบเทียบยาที่ออกฤทธิ์กับตัวรับในกลุ่มเดียวกัน และเพื่ออธิบายว่าเหตุใดสารตัวหนึ่งจึงจับกับเป้าหมายที่แคบกว่าอีกตัวหนึ่ง คุณสมบัติเหล่านี้อธิบายพื้นฐานระดับโมเลกุลของการออกฤทธิ์ของยาในระดับอ้างอิง และไม่ถือเป็นคำแนะนำในการเลือกหรือการให้ยา

Evidence & guidelines

หลักเกณฑ์เชิงปริมาณสำหรับสภาพสัมพรรคภาพ (Kd และพารามิเตอร์ที่เกี่ยวข้องที่ได้จากการทดสอบการจับ) และศัพท์เฉพาะที่เป็นที่ยอมรับสำหรับตัวรับและลิแกนด์ของพวกมันได้รับการดูแลโดยสหภาพเภสัชวิทยาพื้นฐานและคลินิกนานาชาติ (International Union of Basic and Clinical Pharmacology - IUPHAR) และระบุไว้ในเอกสารอ้างอิงทางเภสัชวิทยามาตรฐาน

History

แนวคิดที่ว่ายาจะต้องเข้ากับตำแหน่งรับที่จำเพาะมาจากคำกล่าวของ Ehrlich ที่ว่าสารจะออกฤทธิ์ก็ต่อเมื่อมันจับ และจากการกำหนดอย่างเป็นทางการในยุคแรกของ Langley และ Clark เกี่ยวกับการครอบครองตัวรับโดยการกระทำมวล (mass action) การแยกสภาพสัมพรรคภาพออกจากประสิทธิภาพของ Stephenson ในปี 1956 ชี้แจงว่าการจับที่แน่นหนาไม่ได้หมายถึงผลกระทบที่ยิ่งใหญ่เสมอไป และการวิเคราะห์เชิงกลไกในภายหลังของ Colquhoun ได้ทำให้การตีความสภาพสัมพรรคภาพและความจำเพาะจากข้อมูลความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้าง-การออกฤทธิ์และการกลายพันธุ์มีความชัดเจนยิ่งขึ้น

Key figures

• Paul Ehrlich
• Alfred J. Clark
• R. P. Stephenson
• David Colquhoun

Seminal works

• stephenson-1956
• colquhoun-1998

Frequently asked questions

สภาพสัมพรรคภาพที่สูงขึ้นหมายถึงผลของยาที่แรงขึ้นเสมอไปหรือไม่?

ไม่ สภาพสัมพรรคภาพอธิบายว่ายาจับแน่นแค่ไหน ไม่ใช่ว่ามันสร้างผลกระทบได้มากเพียงใด; แอนตาโกนิสต์สามารถจับด้วยสภาพสัมพรรคภาพที่สูงมากแต่ไม่สร้างผลกระตุ้นใด ๆ เลย

อะไรทำให้ยามีความจำเพาะต่อตัวรับหนึ่ง?

ความจำเพาะมาจากการที่รูปร่างและเคมีของยาเข้ากันได้ดีเพียงใดกับตำแหน่งจับที่เฉพาะเจาะจง; ยิ่งความเข้ากันได้กับตำแหน่งหนึ่งดีกว่าเมื่อเทียบกับตำแหน่งอื่น ๆ มากเท่าใด ยาจะยิ่งเลือกเป้าหมายนั้นมากขึ้นเท่านั้น