ปฏิกิริยาระหว่างยา-ตัวรับ

ปฏิกิริยาระหว่างยา-ตัวรับ อธิบายว่าสารประกอบจับกับเป้าหมายระดับมหโมเลกุลและก่อให้เกิดการตอบสนองได้อย่างไร คุณสมบัติสองประการที่ควบคุมการจับกันนี้ ได้แก่ ความสัมพันธ์ (affinity) ซึ่งเป็นความแข็งแรงที่ลิแกนด์จับ และประสิทธิภาพ (efficacy) ซึ่งเป็นความสามารถของลิแกนด์ที่จับแล้วในการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเป้าหมาย สำหรับผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ กรอบแนวคิดนี้อธิบายว่าสารเมแทบอไลต์จากพืชและจุลินทรีย์ทำหน้าที่เป็นสารกระตุ้น (agonists) สารต้าน (antagonists) หรือสารปรับ (modulators) ได้อย่างไร และเหตุใดบางชนิดจึงจับกับตัวรับหลายตัวพร้อมกัน

Definition

ปฏิกิริยาระหว่างยา-ตัวรับ คือการจับแบบผันกลับได้ (หรือที่พบน้อยกว่าคือแบบผันกลับไม่ได้) ของลิแกนด์กับตัวรับหรือเป้าหมายโมเลกุลอื่น ๆ ซึ่งมีลักษณะเฉพาะด้วยความสัมพันธ์และประสิทธิภาพที่ลิแกนด์ที่จับแล้วเปลี่ยนแปลงการทำงานของเป้าหมาย

Scope

บทความนี้ซึ่งอยู่ในกรอบเภสัชวิทยาของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ ครอบคลุมหลักการของการจับของลิแกนด์ ได้แก่ ความสัมพันธ์ ประสิทธิภาพ การกระตุ้น การต้าน และการปรับ และผลิตภัณฑ์ธรรมชาติเข้ากับหลักการเหล่านี้ได้อย่างไร รวมถึงแนวโน้มในการจับกับเป้าหมายหลายชนิด บทความนี้เสริมกับหัวข้อปฏิกิริยาระหว่างยา-ตัวรับที่แยกต่างหากซึ่งอยู่ในสาขาเภสัชพลศาสตร์ทางคลินิก บทความนี้เป็นแนวคิดและไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการรักษา

Core questions

• อะไรคือความแตกต่างระหว่างความสัมพันธ์และประสิทธิภาพในปฏิกิริยาระหว่างลิแกนด์-ตัวรับ?
• สารกระตุ้น สารต้าน สารกระตุ้นบางส่วน และสารปรับ มีความแตกต่างกันอย่างไรในการออกฤทธิ์ต่อตัวรับ?
• ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติมีส่วนร่วมกับตัวรับ เอนไซม์ และเป้าหมายอื่น ๆ ได้อย่างไร?
• เหตุใดผลิตภัณฑ์ธรรมชาติหลายชนิดจึงจับกับเป้าหมายมากกว่าหนึ่งชนิด และสิ่งนี้บ่งชี้ถึงอะไร?

Key concepts

• ความสัมพันธ์และค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุล
• ประสิทธิภาพและฤทธิ์ภายใน
• การกระตุ้น, การกระตุ้นบางส่วน, และการกระตุ้นแบบผกผัน
• การต้านแบบแข่งขันและไม่แข่งขัน
• การปรับแบบอัลโลสเตอริก
• การจับกับเป้าหมายหลายชนิด (polypharmacology)
• ความจำเพาะและการจำเพาะของการจับ

Mechanisms

ลิแกนด์จะจับกับเป้าหมายด้วยความสัมพันธ์เฉพาะตัวก่อน จากนั้นการจับจะก่อให้เกิดการตอบสนองหรือไม่นั้นขึ้นอยู่กับประสิทธิภาพ สารกระตุ้นแบบสมบูรณ์ (full agonists) ก่อให้เกิดการตอบสนองสูงสุด สารกระตุ้นแบบบางส่วน (partial agonists) ก่อให้เกิดการตอบสนองที่ไม่สูงสุด สารต้าน (antagonists) เข้าไปจับที่ตำแหน่งโดยไม่กระตุ้น และสารปรับแบบอัลโลสเตอริก (allosteric modulators) จับที่ตำแหน่งที่แตกต่างกันเพื่อปรับกิจกรรมของเป้าหมาย ซึ่งเป็นแนวคิดที่จัดระบบไว้ในเภสัชวิทยาของตัวรับ (Kenakin, 2012) ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติใช้กลไกเดียวกันนี้ และเนื่องจากพื้นที่ทางเคมีของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติกว้างขวาง หลายชนิดจึงจับกับเป้าหมายหลายชนิด ดังนั้นมุมมองทางเภสัชวิทยาเครือข่าย (network-pharmacology) มักจะอธิบายการทำงานของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติได้ดีกว่าแบบจำลองตัวรับเดี่ยว (Hopkins, 2008) การค้นพบโครงสร้างผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่มีฤทธิ์ต่อตัวรับอย่างต่อเนื่องในการพัฒนายา สะท้อนให้เห็นถึงความเหมาะสมทางโครงสร้างระหว่างโมเลกุลเหล่านี้กับเป้าหมายทางชีวภาพ (Newman & Cragg, 2016; Atanasov et al., 2021)

Clinical relevance

ความสัมพันธ์และประสิทธิภาพเป็นพื้นฐานในการอธิบายและเปรียบเทียบการออกฤทธิ์และความจำเพาะของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ ซึ่งสนับสนุนการประเมินหลักฐานและการตีความผลการทดสอบการจับและการทำงาน บทความนี้อธิบายหลักการเหล่านั้นและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

History

แนวคิดเรื่องตัวรับและความแตกต่างระหว่างความสัมพันธ์และประสิทธิภาพได้รับการพัฒนาตลอดศตวรรษที่ยี่สิบเมื่อเภสัชวิทยาเชิงปริมาณเติบโตขึ้น และยังคงเป็นรากฐานของการอธิบายปฏิกิริยาระหว่างลิแกนด์-เป้าหมาย (Kenakin, 2012) เมื่อการระบุเป้าหมายขยายวงกว้างขึ้น การรับรู้ว่าลิแกนด์หลายชนิด รวมถึงผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ มีส่วนร่วมกับตัวรับหลายตัว ทำให้เกิดเภสัชวิทยาเครือข่ายเป็นกรอบแนวคิดที่ชัดเจน (Hopkins, 2008)

Key figures

• Terry P. Kenakin
• Andrew L. Hopkins
• David J. Newman
• Atanas G. Atanasov

Seminal works

• kenakin-2012
• hopkins-2008

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างความสัมพันธ์และประสิทธิภาพคืออะไร?

ความสัมพันธ์คือความแน่นหนาที่ลิแกนด์จับกับเป้าหมาย ส่วนประสิทธิภาพคือความสามารถของลิแกนด์ที่จับแล้วในการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเป้าหมาย โมเลกุลสามารถจับได้อย่างแข็งแรงแต่ก่อให้เกิดการตอบสนองเพียงเล็กน้อยหรือไม่เลย

เหตุใดผลิตภัณฑ์ธรรมชาติจึงมักจับกับตัวรับหลายชนิด?

ความหลากหลายทางเคมีที่กว้างขวางของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติทำให้หลายชนิดสามารถจับกับเป้าหมายได้มากกว่าหนึ่งชนิด ดังนั้นเภสัชวิทยาของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติจึงมักถูกอธิบายด้วยกรอบแนวคิดแบบหลายเป้าหมายหรือเครือข่าย แทนที่จะเป็นแบบจำลองตัวรับเดี่ยว