ทฤษฎีการเข้าจับของตัวรับและขนาดยา-การตอบสนอง

ทฤษฎีการเข้าจับของตัวรับ (receptor occupancy theory) เป็นคำอธิบายแบบดั้งเดิมว่าเหตุใดผลของยาจึงเพิ่มขึ้นตามขนาดยา: เมื่อความเข้มข้นเพิ่มขึ้น ตัวรับจะถูกจับมากขึ้น และในรูปแบบดั้งเดิม การตอบสนองถือว่าแปรผันตรงกับสัดส่วนที่ถูกจับ ทฤษฎีนี้เป็นสะพานเชื่อมแนวคิดระหว่างปริมาณยาที่มีอยู่กับขนาดของผลที่เกิดขึ้น

Definition

ทฤษฎีการเข้าจับของตัวรับระบุว่าสัดส่วนของตัวรับที่ถูกจับโดยยาเป็นไปตามกฎการกระทำของมวลและเพิ่มขึ้นตามความเข้มข้นจนถึงจุดอิ่มตัว ในขณะที่ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยา-การตอบสนองอธิบายว่าผลทางชีวภาพที่เกิดขึ้นเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรเมื่อขนาดยาหรือความเข้มข้นเพิ่มขึ้น

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมกรอบการเข้าจับและความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยา (หรือความเข้มข้น) กับการตอบสนองที่ทฤษฎีนี้คาดการณ์ไว้ รวมถึงกฎการกระทำของมวล (law of mass action) ที่นำมาใช้กับการจับกัน แนวคิดเรื่องประสิทธิภาพ (efficacy) ปรากฏการณ์ของตัวรับสำรอง (spare receptors) และแบบจำลองเชิงปฏิบัติการ (operational model) ที่ทำให้ความเชื่อมโยงระหว่างการเข้าจับและการตอบสนองเป็นไปอย่างครอบคลุมยิ่งขึ้น เนื้อหานี้ถูกนำเสนอในฐานะเภสัชพลศาสตร์พื้นฐานและไม่มีคำแนะนำในการให้ยา

Core questions

• สัดส่วนของตัวรับที่ถูกจับขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของยาอย่างไร?
• เหตุใดความสัมพันธ์ระหว่างการเข้าจับและผลจึงไม่เป็นแบบหนึ่งต่อหนึ่งเสมอไป?
• ตัวรับสำรองคืออะไร และมันเปลี่ยนแปลงเส้นโค้งความเข้มข้น-การตอบสนองได้อย่างไร?
• ความสัมพันธ์และประสิทธิภาพร่วมกันกำหนดรูปร่างและตำแหน่งของเส้นโค้งขนาดยา-การตอบสนองได้อย่างไร?

Key concepts

• กฎการกระทำของมวล
• สัดส่วนการเข้าจับ
• เส้นโค้งการจับแบบไฮเพอร์โบลา
• เส้นโค้งความเข้มข้น-การตอบสนองแบบซิกมอยด์
• ประสิทธิภาพ
• ตัวรับสำรอง (receptor reserve)
• EC50 และความแรง

Key theories

ทฤษฎีการเข้าจับ (การจับแบบกฎการกระทำของมวล)

แบบจำลองคลาสสิกของ Clark ซึ่งการเข้าจับของตัวรับเป็นไปตามสมดุลของกฎการกระทำของมวล ทำให้เกิดเส้นโค้งการจับแบบไฮเพอร์โบลา โดยเดิมทีสันนิษฐานว่าผลแปรผันตรงกับสัดส่วนของตัวรับที่ถูกจับ

ประสิทธิภาพและตัวรับสำรอง

การปรับปรุงของ Stephenson ที่นำเสนอประสิทธิภาพเป็นคุณสมบัติแยกต่างหาก และแสดงให้เห็นว่าการตอบสนองสูงสุดของเนื้อเยื่อสามารถเกิดขึ้นได้เมื่อมีเพียงบางส่วนของตัวรับเท่านั้นที่ถูกจับ ดังนั้นจึงมีตัวรับสำรองอยู่

แบบจำลองเชิงปฏิบัติการของการออกฤทธิ์ของตัวกระตุ้น

กรอบการทำงานของ Black และ Leff ที่เชื่อมโยงความเข้มข้นของตัวกระตุ้น การเข้าจับ และการตอบสนองที่สังเกตได้ผ่านพารามิเตอร์ประสิทธิภาพเชิงปฏิบัติการ ซึ่งรองรับการเชื่อมโยงแบบไม่เป็นเชิงเส้นระหว่างการเข้าจับและผล

Mechanisms

เมื่อยาและตัวรับของยาเข้าสู่สมดุล สัดส่วนของตัวรับที่ถูกจับจะถูกกำหนดโดยกฎการกระทำของมวลและขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของยาอิสระที่สัมพันธ์กับค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุล (equilibrium dissociation constant) ซึ่งทำให้เกิดเส้นโค้งการจับแบบไฮเพอร์โบลาที่อิ่มตัวเมื่อตำแหน่งทั้งหมดถูกเติมเต็ม ในทฤษฎีการเข้าจับดั้งเดิมของ Clark ผลถือว่าแปรผันตรงกับสัดส่วนนี้ Stephenson แสดงให้เห็นว่าเนื้อเยื่อจริงมักจะถึงการตอบสนองสูงสุดในขณะที่ตัวรับจำนวนมากยังคงว่างอยู่ ซึ่งหมายความว่าตัวรับที่ถูกจับมีประสิทธิภาพที่แตกต่างกัน และสามารถมีตัวรับสำรอง (receptor reserve) หรือตัวรับที่เหลืออยู่ได้ ในเนื้อเยื่อดังกล่าว ความเข้มข้นที่ทำให้เกิดผลครึ่งหนึ่งของค่าสูงสุดจะต่ำกว่าค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุล แบบจำลองเชิงปฏิบัติการของ Black และ Leff อธิบายสิ่งนี้โดยเชื่อมโยงการตอบสนองกับการเข้าจับผ่านพารามิเตอร์ประสิทธิภาพที่ชัดเจน ซึ่งช่วยให้สามารถประมาณค่าความสัมพันธ์ (affinity) และประสิทธิภาพได้จากตำแหน่งและค่าสูงสุดของเส้นโค้งความเข้มข้น-การตอบสนอง เมื่อพล็อตเทียบกับลอการิทึมของความเข้มข้น ความสัมพันธ์มักจะปรากฏเป็นรูปตัว S (sigmoidal)

Clinical relevance

แนวคิดเรื่องการเข้าจับและขนาดยา-การตอบสนองเป็นพื้นฐานในการกำหนดและเปรียบเทียบความแรง (potency) (ความเข้มข้นที่ให้ผลครึ่งหนึ่งของค่าสูงสุด) และผลสูงสุดของยาต่างๆ และอธิบายว่าการมีอยู่ของตัวรับสำรองสามารถอธิบายได้ว่าเหตุใดตัวกระตุ้นบางส่วน (partial agonist) จึงมีพฤติกรรมแตกต่างกันในเนื้อเยื่อที่ต่างกัน แนวคิดเหล่านี้อธิบายตรรกะเชิงปริมาณของการออกฤทธิ์ของยาในระดับอ้างอิง และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการเลือกหรือปรับขนาดยาในแต่ละบุคคล

Evidence & guidelines

ทฤษฎีการเข้าจับและแบบจำลองเชิงปฏิบัติการเป็นกรอบการวิเคราะห์ที่ได้รับการยอมรับในเภสัชวิทยาในห้องปฏิบัติการมากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก ศัพท์เฉพาะเชิงปริมาณที่เกี่ยวข้องได้รับการกำหนดมาตรฐานผ่านสหภาพเภสัชวิทยาพื้นฐานและคลินิกนานาชาติ (International Union of Basic and Clinical Pharmacology - IUPHAR) และตำราเภสัชวิทยามาตรฐาน

History

เอกสารวิชาการของ A. J. Clark ในปี 1933 ได้นำกฎการกระทำของมวลมาประยุกต์ใช้กับการออกฤทธิ์ของยาและสร้างทฤษฎีการเข้าจับในรูปแบบสัดส่วน บทความของ Stephenson ในปี 1956 ได้นำเสนอแนวคิดเรื่องประสิทธิภาพและตัวรับสำรอง ซึ่งแยกการตอบสนองออกจากการเข้าจับแบบง่ายๆ และ Furchgott ได้ทำการวัดปริมาณตัวรับสำรองในภายหลังจากการทดลอง แบบจำลองเชิงปฏิบัติการของ Black และ Leff ในปี 1983 ได้รวมแนวคิดเหล่านี้เข้าไว้ในกรอบการทำงานทั่วไปสำหรับการประมาณค่าความสัมพันธ์และประสิทธิภาพของตัวกระตุ้นจากข้อมูลความเข้มข้น-การตอบสนอง และการวิเคราะห์ของ Colquhoun ได้วางการเข้าจับในบริบทที่กว้างขึ้นของการจับและการเปิดช่อง (gating)

Debates

ผลแปรผันตรงกับการเข้าจับหรือไม่?

ข้อสันนิษฐานดั้งเดิมของ Clark ที่ว่าผลแปรผันตรงกับการเข้าจับถูกหักล้างโดยเนื้อเยื่อที่ถึงการตอบสนองสูงสุดแม้จะยังมีการเข้าจับไม่เต็มที่ การแก้ไขปัญหา—การแยกประสิทธิภาพออกจากการจับและอนุญาตให้มีตัวรับสำรอง—ได้ปรับกรอบการวิเคราะห์ขนาดยา-การตอบสนองใหม่ แต่การเชื่อมโยงระหว่างการเข้าจับและผลยังคงขึ้นอยู่กับเนื้อเยื่อ

Key figures

• Alfred J. Clark
• R. P. Stephenson
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• clark-1933
• stephenson-1956
• black-leff-1983

Frequently asked questions

เหตุใดเส้นโค้งขนาดยา-การตอบสนองจึงมักถูกวาดเทียบกับลอการิทึมของความเข้มข้น?

การพล็อตผลเทียบกับลอการิทึมของความเข้มข้นจะเปลี่ยนความสัมพันธ์แบบไฮเพอร์โบลาให้เป็นเส้นโค้งซิกมอยด์แบบสมมาตรในช่วงความเข้มข้นที่กว้าง ทำให้จุดครึ่งหนึ่งของค่าสูงสุดและความชันอ่านและเปรียบเทียบได้ง่ายขึ้น

ตัวรับสำรองคืออะไร?

ตัวรับสำรองคือตัวรับที่ยังคงว่างอยู่เมื่อเนื้อเยื่อมีการตอบสนองสูงสุดแล้ว การมีอยู่ของตัวรับสำรองหมายความว่าผลเต็มที่สามารถเกิดขึ้นได้โดยไม่จำเป็นต้องเข้าจับตัวรับทุกตัว