การปรับแบบแอลโลสเตอริกและผลที่ไม่แข่งขัน

ไม่ใช่ยาทุกชนิดที่เปลี่ยนแปลงพฤติกรรมของตัวรับจะจับกับตำแหน่งที่สารกระตุ้นตามธรรมชาติจับ ตัวปรับแบบแอลโลสเตอริกจะจับกับตำแหน่งที่แตกต่างกันและปรับเปลี่ยนรูปร่างของตัวรับจากมุมมองอื่น — โดยปรับความสัมพันธ์หรือประสิทธิภาพของสารกระตุ้นให้เพิ่มขึ้นหรือลดลง แทนที่จะปิดกั้นโดยสิ้นเชิง นี่คือพื้นฐานระดับโมเลกุลของผลที่ไม่แข่งขันหลายประการ

Definition

การปรับแบบแอลโลสเตอริกคือการเปลี่ยนแปลงการตอบสนองของตัวรับต่อลิแกนด์ออร์โธสเตอริก (หลัก) ซึ่งเกิดจากการจับของลิแกนด์ตัวที่สองที่ตำแหน่งแอลโลสเตอริกที่แตกต่างกันทางภูมิประเทศ ซึ่งจะเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของตัวรับและด้วยเหตุนี้จึงเปลี่ยนแปลงความสัมพันธ์และ/หรือประสิทธิภาพของลิแกนด์ออร์โธสเตอริก

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการจับที่ตำแหน่งแอลโลสเตอริก (ที่ไม่ใช่ออร์โธสเตอริก) และการปรับการทำงานของตัวรับที่เกิดขึ้น รวมถึงการปรับแบบแอลโลสเตอริกเชิงบวกและเชิงลบ ความร่วมมือที่เชื่อมโยงสองตำแหน่ง และลักษณะที่อิ่มตัวและขึ้นอยู่กับโพรบ ซึ่งแยกแยะการทำงานแบบแอลโลสเตอริกจากการทำงานแบบแข่งขันอย่างง่าย นี่คือเภสัชพลศาสตร์อ้างอิงและไม่มีคำแนะนำการให้ยา เป็นส่วนหนึ่งของเภสัชวิทยาตัวรับที่สอดคล้องกับแนวคิดที่กว้างขึ้นภายใต้การควบคุมแบบแอลโลสเตอริกของโปรตีน

Core questions

• ลิแกนด์ที่จับห่างจากตำแหน่งสารกระตุ้นเปลี่ยนแปลงการทำงานของตัวรับได้อย่างไร?
• อะไรคือสิ่งที่แยกแยะการปรับแบบแอลโลสเตอริกเชิงบวกจากการปรับแบบแอลโลสเตอริกเชิงลบ?
• ทำไมผลแบบแอลโลสเตอริกจึงอิ่มตัวแทนที่จะเพิ่มขึ้นอย่างไม่มีขีดจำกัด?
• ความร่วมมือเชื่อมโยงตำแหน่งออร์โธสเตอริกและแอลโลสเตอริกได้อย่างไร?

Key concepts

• ตำแหน่งแอลโลสเตอริก (ที่ไม่ใช่ออร์โธสเตอริก)
• ตัวปรับแบบแอลโลสเตอริกเชิงบวก (PAM)
• ตัวปรับแบบแอลโลสเตอริกเชิงลบ (NAM)
• ปัจจัยความร่วมมือ
• การอิ่มตัว (ผลเพดาน)
• การพึ่งพาโพรบ
• สมดุลสถานะโครงสร้าง

Key theories

แบบจำลองการเปลี่ยนผ่านแบบแอลโลสเตอริก (MWC)

แบบจำลอง Monod-Wyman-Changeux ซึ่งโปรตีนมีอยู่แล้วในสถานะโครงสร้างที่สามารถเปลี่ยนไปมาได้ และลิแกนด์ออกฤทธิ์โดยการเปลี่ยนสมดุลระหว่างสถานะเหล่านั้น ซึ่งเป็นรากฐานแนวคิดสำหรับพฤติกรรมแบบแอลโลสเตอริก

แบบจำลองเชิงซ้อนสามส่วนแบบแอลโลสเตอริก

กรอบการทำงานทางเภสัชวิทยาตัวรับที่อธิบายเชิงซ้อนของตัวรับ ลิแกนด์ออร์โธสเตอริก และตัวปรับแบบแอลโลสเตอริก ซึ่งปัจจัยความร่วมมือจะหาปริมาณว่าลิแกนด์แต่ละชนิดเปลี่ยนแปลงการจับและผลของอีกชนิดหนึ่งได้อย่างไร

Mechanisms

ตัวปรับแบบแอลโลสเตอริกจะจับที่ตำแหน่งที่แยกจากตำแหน่งที่ลิแกนด์ตามธรรมชาติ (ออร์โธสเตอริก) ของตัวรับจับอยู่ เนื่องจากตัวรับเป็นโมเลกุลเดี่ยวที่เชื่อมต่อกัน การครอบครองตำแหน่งแอลโลสเตอริกจะทำให้โครงสร้างที่แตกต่างกันมีความเสถียร ซึ่งจะเปลี่ยนแปลงวิธีการจับของลิแกนด์ออร์โธสเตอริก หรือประสิทธิภาพของการจับนั้นในการสร้างการตอบสนอง — ซึ่งเป็นผลที่ส่งผ่านความร่วมมือระหว่างสองตำแหน่ง เมื่อการเปลี่ยนแปลงเอื้อต่อลิแกนด์ออร์โธสเตอริก ตัวปรับนั้นคือตัวปรับแบบแอลโลสเตอริกเชิงบวก เมื่อขัดขวาง ตัวปรับนั้นคือตัวปรับแบบแอลโลสเตอริกเชิงลบ ลักษณะสองประการของการทำงานแบบแอลโลสเตอริกคือ: ผลของมันสามารถอิ่มตัวได้ เพราะเมื่อตำแหน่งแอลโลสเตอริกเต็ม การปรับจะถึงจุดสูงสุดแทนที่จะเพิ่มขึ้นอย่างไม่มีขีดจำกัด และอาจขึ้นอยู่กับโพรบ ซึ่งหมายความว่าตัวปรับเดียวกันอาจส่งผลต่อลิแกนด์ออร์โธสเตอริกที่แตกต่างกันในระดับที่แตกต่างกัน แบบจำลอง Monod-Wyman-Changeux อธิบายสิ่งนี้ในแง่ของการเปลี่ยนสมดุลที่มีอยู่แล้วระหว่างโครงสร้างของตัวรับ และแบบจำลองเชิงซ้อนสามส่วนแบบแอลโลสเตอริกทำให้เป็นทางการด้วยปัจจัยความร่วมมือที่ชัดเจน

Clinical relevance

การปรับแบบแอลโลสเตอริกเป็นที่น่าสนใจเนื่องจากตัวปรับสามารถปรับแต่งกิจกรรมของตัวรับได้อย่างละเอียด แทนที่จะเปิดหรือปิดอย่างสมบูรณ์ และจุดสูงสุดที่อิ่มตัวและการพึ่งพาการมีอยู่ของลิแกนด์ตามธรรมชาติทำให้มีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่แตกต่างจากสารกระตุ้นและสารต้านออร์โธสเตอริก นี่คือประเด็นกลไกอ้างอิงและไม่ใช่คำแนะนำในการสั่งยาหรือการให้ยา

Evidence & guidelines

คำศัพท์สำหรับตัวปรับแบบแอลโลสเตอริกและแบบจำลองที่ใช้ในการหาปริมาณความร่วมมือได้รับการกำหนดในห้องปฏิบัติการและเภสัชวิทยาตัวรับ และได้รับการกำหนดมาตรฐานผ่าน International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) แทนที่จะเป็นแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

แนวคิดของแอลโลสเตอรีเกิดขึ้นในเอนไซม์วิทยาด้วยแบบจำลอง Monod-Wyman-Changeux ในปี 1965 ซึ่งอธิบายการจับลิแกนด์แบบร่วมมือผ่านสมดุลของสถานะโครงสร้าง การนำไปใช้กับเภสัชวิทยาตัวรับ ซึ่งพัฒนาอย่างกว้างขวางโดย Christopoulos, Kenakin และคนอื่นๆ ได้สร้างแบบจำลองเชิงซ้อนสามส่วนแบบแอลโลสเตอริกและภาษาของการปรับเชิงบวกและเชิงลบ ความร่วมมือ และการพึ่งพาโพรบที่ใช้ในการอธิบายยาที่ออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งที่ไม่ใช่ออร์โธสเตอริก

Key figures

• Jacques Monod
• Jean-Pierre Changeux
• Arthur Christopoulos
• Terry Kenakin

Seminal works

• monod-1965
• christopoulos-kenakin-2002

Frequently asked questions

ตัวปรับแบบแอลโลสเตอริกแตกต่างจากสารต้านแบบแข่งขันอย่างไร?

สารต้านแบบแข่งขันจะจับที่ตำแหน่งเดียวกับสารกระตุ้นและปิดกั้นโดยตรง ในขณะที่ตัวปรับแบบแอลโลสเตอริกจะจับที่ตำแหน่งที่แยกต่างหากและเปลี่ยนแปลงการจับหรือผลของสารกระตุ้นโดยอ้อม การออกฤทธิ์ของมันยังถึงจุดสูงสุดเมื่อตำแหน่งแอลโลสเตอริกอิ่มตัว

ทำไมผลแบบแอลโลสเตอริกจึงกล่าวว่าสามารถอิ่มตัวได้?

เนื่องจากมีจำนวนตำแหน่งแอลโลสเตอริกที่จำกัด เมื่อตำแหน่งทั้งหมดถูกครอบครอง การเพิ่มตัวปรับมากขึ้นจะไม่ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเพิ่มเติม ดังนั้นผลจะคงที่แทนที่จะเพิ่มขึ้นอย่างไม่มีที่สิ้นสุด