การเป็นปฏิปักษ์แบบแข่งขันและไม่แข่งขัน

สารปฏิปักษ์ (antagonists) ลดผลของสารกระตุ้น (agonists) แต่ทำในลักษณะที่แตกต่างกันโดยพื้นฐาน สารปฏิปักษ์แบบแข่งขันจะแย่งจับกับสารกระตุ้นที่ตำแหน่งเดียวกัน และสามารถถูกเอาชนะได้ด้วยปริมาณสารกระตุ้นที่มากพอ ในขณะที่สารปฏิปักษ์แบบไม่แข่งขันจะยับยั้งการตอบสนองด้วยวิธีอื่นและไม่สามารถถูกเอาชนะได้ง่ายๆ การแยกความแตกต่างระหว่างสองชนิดนี้เป็นแบบฝึกหัดคลาสสิกในเภสัชวิทยาของตัวรับ

Definition

การเป็นปฏิปักษ์แบบแข่งขันคือการยับยั้งแบบผันกลับได้ที่สารปฏิปักษ์และสารกระตุ้นแข่งขันกันเพื่อจับกับตำแหน่งเดียวกัน ดังนั้นการเพิ่มความเข้มข้นของสารกระตุ้นสามารถเอาชนะการยับยั้งได้อย่างสมบูรณ์ ในขณะที่การเป็นปฏิปักษ์แบบไม่แข่งขันจะลดการตอบสนองสูงสุดที่ทำได้ด้วยกลไกที่สารกระตุ้นไม่สามารถเอาชนะได้อย่างสมบูรณ์ ไม่ว่าจะผ่านการเข้าจับตำแหน่งแบบผันกลับไม่ได้ หรือการออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งอื่น หรือขั้นตอนปลายน้ำ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงรูปแบบหลักสองประการของการเป็นปฏิปักษ์ต่อตัวรับ ได้แก่ แบบแข่งขัน (ผันกลับได้, เอาชนะได้) และแบบไม่แข่งขัน (รวมถึงกลไกออร์โธสเตอริกแบบผันกลับไม่ได้และกลไกอัลโลสเตอริกบางชนิด ซึ่งโดยทั่วไปแล้วเอาชนะไม่ได้) และวิธีที่แต่ละรูปแบบปรับเปลี่ยนเส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นกับการตอบสนองของสารกระตุ้น นอกจากนี้ยังรวมถึงการวิเคราะห์เชิงปริมาณที่ใช้ในการระบุการเป็นปฏิปักษ์แบบแข่งขัน เนื้อหานี้เป็นเภสัชพลศาสตร์อ้างอิงและไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษา

Core questions

• สารปฏิปักษ์แบบแข่งขันทำให้เส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นกับการตอบสนองของสารกระตุ้นเปลี่ยนแปลงไปอย่างไร?
• เหตุใดการยับยั้งแบบแข่งขันจึงสามารถเอาชนะได้ด้วยสารกระตุ้นที่มากขึ้น แต่การยับยั้งแบบไม่แข่งขันไม่สามารถทำได้?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างการเป็นปฏิปักษ์ที่เอาชนะได้และเอาชนะไม่ได้?
• การเป็นปฏิปักษ์แบบแข่งขันถูกวัดปริมาณและยืนยันในการทดลองได้อย่างไร?

Key concepts

• การเป็นปฏิปักษ์แบบแข่งขัน (เอาชนะได้)
• การเป็นปฏิปักษ์แบบไม่แข่งขัน (เอาชนะไม่ได้)
• การเป็นปฏิปักษ์แบบออร์โธสเตอริกที่ผันกลับไม่ได้
• การเลื่อนเส้นโค้งไปทางขวาแบบขนาน
• การลดลงของการตอบสนองสูงสุด
• กราฟ Schild และ pA2
• การผันกลับได้ของการจับ

Key theories

การวิเคราะห์ของ Schild

วิธีการเชิงปริมาณที่วิเคราะห์การเลื่อนเส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นกับการตอบสนองของสารกระตุ้นไปทางขวาที่เกิดจากความเข้มข้นของสารปฏิปักษ์ที่เพิ่มขึ้น เพื่อยืนยันการเป็นปฏิปักษ์แบบแข่งขันและประมาณค่าความสัมพันธ์ของสารปฏิปักษ์ (pA2)

การวิเคราะห์เชิงปฏิบัติการของการเป็นปฏิปักษ์

การใช้แบบจำลองเชิงปฏิบัติการของการกระตุ้นเพื่อตีความว่าสารปฏิปักษ์แบบผันกลับได้และเอาชนะไม่ได้เปลี่ยนแปลงตำแหน่งและค่าสูงสุดของเส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นกับการตอบสนองอย่างไร โดยแยกแยะรูปแบบของการเป็นปฏิปักษ์ภายในกรอบประสิทธิภาพที่เป็นหนึ่งเดียว

Mechanisms

สารปฏิปักษ์แบบแข่งขันจะจับกับตำแหน่งเดียวกันกับสารกระตุ้นแบบผันกลับได้ เนื่องจากการแข่งขันกันตามกฎมวล การเพิ่มความเข้มข้นของสารกระตุ้นจะทำให้เกิดการเข้าจับตำแหน่งกลับคืนมาและการตอบสนองสูงสุดยังคงอยู่ ดังนั้นเส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นกับการตอบสนองของสารกระตุ้นจะเลื่อนไปทางขวาแบบขนานโดยไม่มีการลดลงของระดับสูงสุด ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของการเป็นปฏิปักษ์ที่เอาชนะได้ ขนาดของการเลื่อนนี้จะเพิ่มขึ้นตามความเข้มข้นของสารปฏิปักษ์ในลักษณะที่กำหนด ซึ่งการวิเคราะห์ของ Schild ใช้เพื่อยืนยันการแข่งขันและประมาณค่าความสัมพันธ์ของสารปฏิปักษ์ ในทางตรงกันข้าม การเป็นปฏิปักษ์แบบไม่แข่งขันจะลดการตอบสนองสูงสุดที่สารกระตุ้นสามารถผลิตได้ สิ่งนี้เกิดขึ้นเมื่อสารปฏิปักษ์จับกับตำแหน่งออร์โธสเตอริกแบบผันกลับไม่ได้ (หรือแยกตัวช้ามากจนไม่สามารถถูกแทนที่ได้ภายในขอบเขตของการทดลอง) ทำให้ตัวรับบางส่วนไม่สามารถถูกใช้โดยสารกระตุ้นได้ หรือเมื่อสารปฏิปักษ์ออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งอื่นหรือขั้นตอนปลายน้ำ ทำให้สารกระตุ้นที่เพิ่มขึ้นไม่สามารถฟื้นฟูผลได้อย่างสมบูรณ์ การยับยั้งดังกล่าวเรียกว่าเอาชนะไม่ได้ และสะท้อนให้เห็นในค่าสูงสุดของเส้นโค้งที่ลดลง สารอัลโลสเตอริกบางชนิดที่ทำให้เกิดการปรับเปลี่ยนเชิงลบที่รุนแรงก็อาจแสดงลักษณะเป็นแบบไม่แข่งขันได้เช่นกัน

Clinical relevance

ความแตกต่างระหว่างแบบแข่งขันและไม่แข่งขันอธิบายว่าเหตุใดผลของสารปฏิปักษ์บางชนิดจึงสามารถเอาชนะได้ด้วยการเพิ่มปริมาณสารกระตุ้น ในขณะที่บางชนิดไม่สามารถทำได้ และเป็นวิธีมาตรฐานในการระบุลักษณะการออกฤทธิ์ของสารปฏิปักษ์ต่อระบบตัวรับ หลักการเหล่านี้เป็นหลักการทางเภสัชวิทยาในระดับอ้างอิงและไม่ใช่แนวทางในการเลือก การรวม หรือการให้ยา

Evidence & guidelines

การเป็นปฏิปักษ์ถูกระบุลักษณะผ่านวิธีการทางเภสัชวิทยาในห้องปฏิบัติการที่เป็นที่ยอมรับ โดยหลักคือการวิเคราะห์ของ Schild และการวิเคราะห์เชิงปฏิบัติการของข้อมูลความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นกับการตอบสนอง ศัพท์เฉพาะที่เกี่ยวข้องได้รับการกำหนดมาตรฐานโดย International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) และตำรามาตรฐาน แทนที่จะเป็นแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

การศึกษาเชิงปริมาณของการเป็นปฏิปักษ์ได้รับอิทธิพลจากงานของ Gaddum เกี่ยวกับยาที่แข่งขันกัน และจากการนำเสนอ pA scale ของ Schild ในปี 1947 และการวิเคราะห์ที่ใช้ชื่อของเขา ซึ่งทำให้นักเภสัชวิทยามีการทดสอบที่เข้มงวดสำหรับการเป็นปฏิปักษ์แบบแข่งขันและมาตรวัดความสัมพันธ์ของสารปฏิปักษ์ ต่อมาแบบจำลองเชิงปฏิบัติการของ Black และ Leff ได้ให้กรอบการทำงานทั่วไปที่สามารถตีความการเป็นปฏิปักษ์ทั้งแบบเอาชนะได้และเอาชนะไม่ได้ และการวิเคราะห์เชิงกลไกของ Colquhoun ได้เชื่อมโยงพฤติกรรมเหล่านี้กับการจับและการเปิดปิดของตัวรับที่อยู่เบื้องหลัง

Debates

ค่าสูงสุดที่ลดลงบ่งชี้ถึงการเป็นปฏิปักษ์แบบไม่แข่งขันเสมอไปหรือไม่?

การลดลงของการตอบสนองสูงสุดของสารกระตุ้นอาจสะท้อนถึงการยับยั้งออร์โธสเตอริกแบบผันกลับไม่ได้หรือแบบเสมือนผันกลับไม่ได้ การออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งอื่น หรือการปรับเปลี่ยนอัลโลสเตอริกเชิงลบที่รุนแรง การแยกแยะกลไกเหล่านี้ออกจากกัน และจากสิ่งประดิษฐ์ของการสมดุลที่ช้า ต้องอาศัยการทำงานเชิงจลนศาสตร์และการวิเคราะห์อย่างระมัดระวัง แทนที่จะพิจารณาเพียงรูปร่างของเส้นโค้ง

Key figures

• John H. Gaddum
• Heinz O. Schild
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• schild-1947
• black-leff-1983

Frequently asked questions

เหตุใดสารปฏิปักษ์แบบแข่งขันจึงสามารถเอาชนะได้ด้วยสารกระตุ้นที่มากขึ้น แต่สารปฏิปักษ์แบบไม่แข่งขันไม่สามารถทำได้?

สารปฏิปักษ์แบบแข่งขันจะเข้าจับตำแหน่งของสารกระตุ้นแบบผันกลับได้ ดังนั้นการเพิ่มสารกระตุ้นจะทำให้เกิดการแข่งขันและฟื้นฟูการตอบสนองได้อย่างสมบูรณ์ ในขณะที่สารปฏิปักษ์แบบไม่แข่งขันจะทำให้ตัวรับไม่สามารถใช้งานได้หรือออกฤทธิ์ที่อื่น ดังนั้นสารกระตุ้นที่เพิ่มขึ้นจึงไม่สามารถฟื้นฟูผลสูงสุดได้อย่างสมบูรณ์

การวิเคราะห์ของ Schild แสดงอะไร?

เป็นการตรวจสอบว่าเส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นกับการตอบสนองของสารกระตุ้นเลื่อนไปทางขวามากน้อยเพียงใดเมื่อความเข้มข้นของสารปฏิปักษ์เพิ่มขึ้น ความสัมพันธ์เชิงเส้นที่กำหนดไว้จะยืนยันการเป็นปฏิปักษ์แบบแข่งขันและให้ค่าประมาณของความสัมพันธ์ของสารปฏิปักษ์ (pA2)