โรคซิสติกไฟโบรซิสและโรคทางพันธุกรรมที่พบบ่อย

โรคซิสติกไฟโบรซิสเป็นโรคทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลด้อยที่จำกัดช่วงชีวิต ซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน CFTR ที่เข้ารหัสช่องคลอไรด์ การทำงานที่ผิดปกติของยีนนี้ทำให้เกิดสารคัดหลั่งที่ข้นเหนียว ซึ่งทำลายปอด ตับอ่อน และอวัยวะอื่นๆ โรคนี้เป็นโรคทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุดที่ทำให้อายุสั้นลงในประชากรเชื้อสายยุโรปหลายกลุ่ม และใช้เป็นตัวอย่างหลักของโรคเรื้อรังที่เกิดจากยีนเดี่ยวที่พบบ่อยในวัยเด็ก

Definition

โรคซิสติกไฟโบรซิสเป็นโรคหลายระบบแบบออโตโซมอลด้อยที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสตัวควบคุมการนำไฟฟ้าผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ของซิสติกไฟโบรซิส (CFTR) ซึ่งเป็นช่องคลอไรด์ที่การทำงานผิดปกติทำให้เกิดสารคัดหลั่งที่มีความหนืดผิดปกติ ซึ่งส่งผลกระทบต่อทางเดินหายใจ ตับอ่อน ลำไส้ และอวัยวะภายนอกอื่นๆ

Scope

บทความนี้ครอบคลุมโรคซิสติกไฟโบรซิสในฐานะโรคทางระบบเรื้อรังแบบโมโนจีนิกที่เป็นแบบอย่าง: ความบกพร่องของยีน CFTR, พยาธิสรีรวิทยาหลายอวัยวะที่เกิดขึ้น, การถ่ายทอดทางพันธุกรรมและระบาดวิทยา, และวิวัฒนาการทางประวัติศาสตร์ตั้งแต่การค้นพบยีนไปจนถึงการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่การกลายพันธุ์ บทความนี้แนะนำ แต่ไม่ได้จัดหมวดหมู่ โรคทางพันธุกรรมที่พบบ่อยในวัยเด็กในวงกว้าง และเชื่อมโยงไปยังบทความเฉพาะเกี่ยวกับโรคทางพันธุกรรม บทความนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาอ้างอิงและไม่ได้ให้คำแนะนำในการรักษา

Core questions

• การกลายพันธุ์ของยีน CFTR ทำให้เกิดโรคหลายอวัยวะได้อย่างไร?
• เหตุใดโรคซิสติกไฟโบรซิสจึงถ่ายทอดแบบออโตโซมอลด้อย?
• โรคนี้แสดงให้เห็นหลักการที่โรคยีนเดี่ยวที่พบบ่อยมีร่วมกันได้อย่างไร?
• การระบุยีนที่เป็นสาเหตุเปลี่ยนแปลงความเข้าใจและการรักษาโรคได้อย่างไร?

Key concepts

• ยีน CFTR และช่องคลอไรด์
• การถ่ายทอดแบบออโตโซมอลด้อย
• ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์
• การขนส่งไอออนที่บกพร่องและสารคัดหลั่งที่หนืด
• การมีส่วนร่วมของต่อมไร้ท่อหลายอวัยวะ
• การคัดกรองทารกแรกเกิด
• การบำบัดด้วยตัวปรับ CFTR

Mechanisms

โรคซิสติกไฟโบรซิสเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน CFTR ซึ่งเข้ารหัสช่องคลอไรด์ที่ควบคุมโดย cyclic-AMP ที่ผิวเซลล์เยื่อบุผิวส่วนปลาย การสูญเสียหรือการทำงานที่บกพร่องของ CFTR ทำให้การขนส่งไอออนและน้ำผ่านเยื่อบุผิวหยุดชะงัก ทำให้เกิดสารคัดหลั่งที่ขาดน้ำและมีความหนืด ในทางเดินหายใจ สิ่งนี้จะขัดขวางการกำจัดเมือกด้วยขนเซลล์และนำไปสู่การติดเชื้อเรื้อรังและความเสียหายของปอดที่ดำเนินไปเรื่อยๆ ในตับอ่อน สิ่งนี้จะอุดตันท่อและทำให้เกิดภาวะตับอ่อนทำงานไม่เพียงพอ และกระบวนการที่คล้ายกันนี้ส่งผลกระทบต่อลำไส้ ตับ และระบบสืบพันธุ์ เนื่องจากต้องมีสำเนาของยีนที่บกพร่องสองชุด โรคนี้จึงมีการถ่ายทอดแบบออโตโซมอลด้อย (Elborn, 2016; Riordan et al., 1989)

Clinical relevance

โรคซิสติกไฟโบรซิสเป็นโรคเรื้อรังที่เกิดจากยีนเดี่ยวที่พบบ่อยในวัยเด็ก ซึ่งต้องมีการจัดการหลายอวัยวะตลอดชีวิต และแสดงให้เห็นว่าความบกพร่องทางโมเลกุลเพียงอย่างเดียวสามารถทำให้เกิดอาการเจ็บป่วยทางระบบได้อย่างไร อัตราการรอดชีวิตดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัดตลอดหลายทศวรรษ ทำให้โรคในวัยเด็กที่เคยถึงแก่ชีวิตกลายเป็นภาวะเรื้อรังที่ยืดเยื้อไปจนถึงวัยผู้ใหญ่ บทความนี้อธิบายโรคในเชิงแนวคิดและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาของแต่ละบุคคล

Epidemiology

โรคซิสติกไฟโบรซิสเป็นหนึ่งในโรคออโตโซมอลด้อยที่จำกัดช่วงชีวิตที่พบบ่อยที่สุดในประชากรเชื้อสายยุโรป โดยมีรายงานความถี่ที่ต่ำกว่าในกลุ่มบรรพบุรุษอื่นๆ และมีการระบุเพิ่มขึ้นผ่านการคัดกรองทารกแรกเกิด (Elborn, 2016) ความถี่ของผู้พาหะอยู่ในระดับที่สังเกตได้ในประชากรที่ได้รับผลกระทบ ซึ่งสอดคล้องกับการถ่ายทอดแบบด้อย

Evidence & guidelines

พยาธิสรีรวิทยาและกรอบทางคลินิกที่สรุปไว้ที่นี่อ้างอิงจากการทบทวนเชิงบรรยายที่สำคัญ (Elborn, 2016) พื้นฐานทางโมเลกุลขึ้นอยู่กับการระบุและการโคลนยีน CFTR (Riordan et al., 1989) และหลักการของการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่การกลายพันธุ์แสดงให้เห็นได้จากการทดลองใช้สารเสริมฤทธิ์ CFTR ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ G551D (Ramsey et al., 2011) ระบบการรักษาเฉพาะอยู่ภายใต้คำแนะนำที่เป็นที่ยอมรับในปัจจุบัน ซึ่งบทความอ้างอิงนี้ไม่ได้นำเสนอซ้ำ

History

โรคซิสติกไฟโบรซิสได้รับการระบุว่าเป็นโรคที่แตกต่างกันในทศวรรษ 1930 เมื่อ Dorothy Andersen อธิบายการเปลี่ยนแปลงของตับอ่อนที่เป็นลักษณะเฉพาะ จุดเปลี่ยนสำคัญเกิดขึ้นในปี 1989 ด้วยการระบุและการโคลนยีน CFTR ซึ่งเปิดเผยสาเหตุทางโมเลกุล (Riordan et al., 1989) หลายทศวรรษต่อมา ยาที่มุ่งเป้าไปที่โปรตีน CFTR ที่บกพร่องโดยตรง ซึ่งเริ่มต้นด้วยสารเสริมฤทธิ์ที่มีประสิทธิภาพในการกลายพันธุ์ G551D ได้เปิดยุคของการบำบัดเฉพาะการกลายพันธุ์ (Ramsey et al., 2011)

Seminal works

• elborn-2016
• riordan-1989
• ramsey-2011

Frequently asked questions

เหตุใดโรคซิสติกไฟโบรซิสจึงส่งผลกระทบต่ออวัยวะต่างๆ มากมาย?

โปรตีน CFTR เป็นช่องคลอไรด์ที่มีอยู่ในเซลล์เยื่อบุผิวทั่วร่างกาย ดังนั้นการทำงานที่ผิดปกติของมันจึงรบกวนสารคัดหลั่งในทางเดินหายใจ ตับอ่อน ลำไส้ ตับ และระบบสืบพันธุ์ ทำให้เกิดโรคหลายอวัยวะจากความบกพร่องของยีนเพียงยีนเดียว

การที่โรคซิสติกไฟโบรซิสเป็นแบบออโตโซมอลด้อยหมายความว่าอย่างไร?

เด็กจะป่วยเป็นโรคซิสติกไฟโบรซิสก็ต่อเมื่อสำเนาของยีน CFTR ทั้งสองชุดมีการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรค ผู้ที่มีสำเนาที่เปลี่ยนแปลงไปหนึ่งชุดมักจะเป็นพาหะที่มีสุขภาพดี