ชีสพอยต์ไคเนสและการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA

จุดตรวจสอบวงจรเซลล์ (Cell cycle checkpoints) เป็นกลไกเฝ้าระวังที่หยุดการแบ่งเซลล์เมื่อจีโนมเสียหายหรือการจำลองแบบไม่สมบูรณ์ ทำให้เซลล์มีเวลาในการซ่อมแซมก่อนที่จะดำเนินต่อไป การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA (DNA damage response, DDR) คือเครือข่ายการส่งสัญญาณที่ตรวจจับความเสียหายและส่งสัญญาณเตือนผ่านไคเนสระดับสูงสุดและไคเนสตัวส่งผล (apical and effector kinases) ซึ่งประสานงานการหยุดวงจร การซ่อมแซม และเมื่อจำเป็น การตายของเซลล์

Definition

การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA คือเครือข่ายการส่งสัญญาณที่โปรตีนเซ็นเซอร์ตรวจจับความเสียหายของ DNA หรือการจำลองแบบที่หยุดชะงัก และกระตุ้นไคเนสจุดตรวจสอบที่หยุดวงจรเซลล์และส่งเสริมการซ่อมแซม และจุดตรวจสอบเองคือจุดที่มีการควบคุมซึ่งการดำเนินไปจะถูกบล็อกจนกว่าสภาวะจะได้รับการแก้ไข

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึงวิธีการตรวจจับความเสียหายของ DNA, วิธีการส่งสัญญาณโดยไคเนส ATM, ATR, CHK1 และ CHK2, วิธีที่สัญญาณเหล่านี้บังคับใช้จุดตรวจสอบ G1/S, intra-S และ G2/M และวิธีที่การตอบสนองนี้ถูกรวมเข้ากับการซ่อมแซม DNA และวิถี p53 บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• เซลล์ตรวจจับความเสียหายของ DNA ชนิดต่างๆ ได้อย่างไร?
• สัญญาณความเสียหายถูกขยายและส่งไปยังกลไกวงจรเซลล์ได้อย่างไร?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างจุดตรวจสอบ G1/S, intra-S และ G2/M?
• เมื่อใดที่การตอบสนองเปลี่ยนจากการหยุดและซ่อมแซมไปสู่การตายของเซลล์?

Key concepts

• เซ็นเซอร์, ตัวส่งสัญญาณ และตัวส่งผลของ DDR
• ไคเนสระดับสูงสุด ATM และ ATR
• ไคเนสตัวส่งผล CHK1 และ CHK2
• จุดตรวจสอบ G1/S, intra-S และ G2/M
• แขนจุดตรวจสอบที่ขึ้นกับ p53
• การเชื่อมโยงจุดตรวจสอบกับการซ่อมแซม DNA
• ความไม่เสถียรของจีโนมเมื่อจุดตรวจสอบล้มเหลว

Mechanisms

โดยทั่วไปแล้ว การแตกของสายคู่ (double-strand breaks) จะกระตุ้นไคเนส ATM ในขณะที่ DNA สายเดี่ยวที่จุดจำลองแบบที่หยุดชะงักจะกระตุ้น ATR ไคเนสระดับสูงสุดเหล่านี้จะฟอสโฟรีเลทเครือข่ายซับสเตรตขนาดใหญ่และกระตุ้นไคเนสตัวส่งผล CHK2 และ CHK1 ตามลำดับ (Matsuoka et al., 2007) ไคเนสตัวส่งผลและ ATM/ATR จะกำหนดเป้าหมายกลไกวงจรเซลล์เพื่อบังคับให้หยุดที่ขอบเขต G1/S, ภายในระยะ S และที่การเปลี่ยนผ่าน G2/M และพวกมันจะทำให้ p53 เสถียรและกระตุ้น p53 เพื่อเสริมการหยุดวงจร และหากจำเป็น จะกระตุ้นการตายของเซลล์ (apoptosis) (Elledge, 1996; Vousden & Prives, 2009) การตอบสนองของจุดตรวจสอบมีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับการซ่อมแซม DNA ซึ่งถูกควบคุมในแต่ละระยะของวงจรเซลล์เพื่อให้วิถีการซ่อมแซมที่เหมาะสมทำงานในขณะที่การดำเนินไปถูกระงับไว้ (Branzei & Foiani, 2008; Hoeijmakers, 2001)

Clinical relevance

ความบกพร่องทางพันธุกรรมหรือที่เกิดขึ้นภายหลังในยีน DDR ทำให้เกิดความไม่เสถียรของจีโนมและเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็ง และ DDR เป็นกรอบแนวคิดสำหรับการทำความเข้าใจการทำงานของการบำบัดที่ทำให้ DNA เสียหายและสารที่กำหนดเป้าหมายไคเนสจุดตรวจสอบ (Hoeijmakers, 2001; Vousden & Prives, 2009) บทความนี้อธิบายกลไกที่เกี่ยวข้องกับโรคและการบำบัด และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

เนื้อหาสะท้อนถึงงานวิจัยระดับโมเลกุลที่เป็นรากฐานและบูรณาการเกี่ยวกับการควบคุมจุดตรวจสอบและการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA (Elledge, 1996; Hoeijmakers, 2001; Matsuoka et al., 2007; Branzei & Foiani, 2008) เป็นเอกสารอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

แนวคิดของจุดตรวจสอบในฐานะจุดหยุดที่มีการควบคุมถูกนำเสนอเมื่อนักวิจัยตระหนักว่าเซลล์มีการตรวจสอบความสมบูรณ์ของจีโนมอย่างแข็งขัน แทนที่จะดำเนินไปโดยอัตโนมัติ การระบุ ATM และ ATR ในฐานะเซ็นเซอร์ระดับสูงสุด และ CHK1/CHK2 ในฐานะตัวส่งผล พร้อมกับการทำแผนที่เครือข่ายซับสเตรตที่กว้างขวางของพวกมัน ได้สร้างภาพที่ทันสมัยของการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA และการเชื่อมโยงกับการซ่อมแซมและ p53 (Elledge, 1996; Matsuoka et al., 2007)

Key figures

• Stephen J. Elledge
• Jan H. J. Hoeijmakers
• Karen H. Vousden
• Carol Prives
• Marco Foiani

Seminal works

• elledge-1996
• matsuoka-2007
• hoeijmakers-2001

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างจุดตรวจสอบกับการซ่อมแซม DNA คืออะไร?

จุดตรวจสอบคือการหยุดชั่วคราวในวงจรเซลล์ที่เกิดจากการส่งสัญญาณ ในขณะที่การซ่อมแซม DNA คือการแก้ไขความเสียหายด้วยเอนไซม์ จุดตรวจสอบจะสร้างกรอบเวลาที่การซ่อมแซมสามารถเกิดขึ้นได้

ATM และ ATR ทำหน้าที่อะไร?

พวกมันเป็นไคเนสจุดตรวจสอบระดับสูงสุดที่ตรวจจับความเสียหายของ DNA และความเครียดจากการจำลองแบบตามลำดับ และเริ่มต้นการส่งสัญญาณแบบลูกโซ่ที่หยุดวงจรเซลล์และส่งเสริมการซ่อมแซม