อะพอพโทซิสและตัวรับการตายของเซลล์

อะพอพโทซิสเป็นรูปแบบการตายของเซลล์ที่ถูกกำหนดทางพันธุกรรมและต้องใช้พลังงาน ซึ่งจะสลายเซลล์อย่างหมดจดโดยไม่ก่อให้เกิดการอักเสบ วิถีภายนอกจะถูกกระตุ้นเมื่อลิแกนด์ในกลุ่มปัจจัยเนื้อร้าย (tumor necrosis factor) เข้าจับกับตัวรับการตายของเซลล์บนผิวเซลล์ ซึ่งจะประกอบเป็นสารเชิงซ้อนภายในเซลล์ที่เริ่มกระบวนการอะพอพโทซิส

Definition

อะพอพโทซิสคือรูปแบบการตายของเซลล์ที่มีการควบคุมและไม่ก่อให้เกิดการอักเสบ ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือเซลล์หดตัว โครมาตินควบแน่น และแตกตัวเป็นชิ้นส่วนที่หุ้มด้วยเยื่อหุ้มเซลล์; ตัวรับการตายของเซลล์เป็นสมาชิกบนผิวเซลล์ของซูเปอร์แฟมิลีตัวรับปัจจัยเนื้อร้าย (tumor necrosis factor receptor superfamily) ที่เริ่มต้นวิถีอะพอพโทซิสภายนอกเมื่อมีการจับกับลิแกนด์

Scope

บทความนี้ครอบคลุมแนวคิดและสัณฐานวิทยาของอะพอพโทซิส กลุ่มตัวรับการตายของเซลล์และลิแกนด์ของพวกมัน การประกอบสารเชิงซ้อนส่งสัญญาณกระตุ้นการตายของเซลล์ และวิธีการที่สัญญาณภายนอกเชื่อมโยงกับกลไกอะพอพโทซิสที่กว้างขึ้น บทความนี้เสริมบทความที่เกี่ยวข้องกับแคสเปสและวิถี BCL-2 ของไมโทคอนเดรีย เป็นบทความอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่แนวทางทางคลินิก

Core questions

• อะไรคือสิ่งที่ทำให้อะพอพโทซิสแตกต่างจากการตายของเซลล์รูปแบบอื่น?
• ตัวรับการตายของเซลล์ส่งสัญญาณการตายผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้อย่างไร?
• สารเชิงซ้อนส่งสัญญาณกระตุ้นการตายของเซลล์ (death-inducing signaling complex) คืออะไรและเกิดขึ้นได้อย่างไร?
• วิถีภายนอกเชื่อมโยงกับวิถีไมโทคอนเดรียได้อย่างไร?

Key concepts

• การตายของเซลล์แบบมีโปรแกรม
• อะพอพโทซิสภายนอกเทียบกับภายใน
• ตัวรับการตายของเซลล์ (Fas/CD95, TNFR1, ตัวรับ TRAIL)
• สารเชิงซ้อนส่งสัญญาณกระตุ้นการตายของเซลล์ (DISC)
• โปรตีนอะแดปเตอร์ (FADD, TRADD)
• การดึงดูดแคสเปสเริ่มต้น
• การกำจัดเซลล์อะพอพโทติกที่ไม่ก่อให้เกิดการอักเสบ

Mechanisms

ตัวรับการตายของเซลล์ เช่น Fas/CD95 และตัวรับ TNF และ TRAIL จะถูกกระตุ้นเมื่อลิแกนด์ที่จำเพาะของพวกมันจับกัน ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการรวมกลุ่มของตัวรับและการดึงดูดโปรตีนอะแดปเตอร์ผ่านปฏิกิริยาของโดเมนการตายที่ใช้ร่วมกัน (Ashkenazi & Dixit, 1998) สิ่งนี้จะประกอบเป็นสารเชิงซ้อนส่งสัญญาณกระตุ้นการตายของเซลล์ (death-inducing signaling complex) ซึ่งจะดึงดูดและกระตุ้นแคสเปสเริ่มต้น (initiator caspases) ซึ่งจะเริ่มกระบวนการโปรตีเอสที่ดำเนินการอะพอพโทซิส (Hengartner, 2000) การส่งสัญญาณของตัวรับ TNF มีความซับซ้อนมากขึ้น โดยแยกออกเป็นผลลัพธ์ของการรอดชีวิตและการตายขึ้นอยู่กับองค์ประกอบของสารเชิงซ้อนตัวรับ (Wajant et al., 2003) ในเซลล์หลายชนิด สัญญาณภายนอกจะถูกขยายผ่านวิถีไมโทคอนเดรีย ซึ่งเชื่อมโยงการกระตุ้นตัวรับการตายของเซลล์เข้ากับกลไกภายใน (Hengartner, 2000)

Clinical relevance

อะพอพโทซิสที่น้อยเกินไปมีส่วนทำให้เกิดมะเร็งและภาวะภูมิต้านตนเอง ในขณะที่อะพอพโทซิสที่มากเกินไปเกี่ยวข้องกับภาวะเสื่อมและภาวะขาดเลือด ทำให้ความสมดุลของการตายของเซลล์เป็นศูนย์กลางของพยาธิกำเนิดของโรค (Thompson, 1995) ระบบตัวรับการตายของเซลล์เป็นพื้นฐานแนวคิดสำหรับการทำความเข้าใจการฆ่าเซลล์ที่อาศัยภูมิคุ้มกันและกลยุทธ์การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่อะพอพโทซิส บทความนี้อธิบายกลไกและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

เนื้อหาสะท้อนถึงบทวิจารณ์พื้นฐานของอะพอพโทซิสและการส่งสัญญาณของตัวรับการตายของเซลล์ (Hengartner, 2000; Ashkenazi & Dixit, 1998; Thompson, 1995) และการตั้งชื่อการตายของเซลล์ที่เป็นที่ยอมรับของคณะกรรมการการตั้งชื่อการตายของเซลล์ (Nomenclature Committee on Cell Death) (Kroemer et al., 2009) ซึ่งกำหนดมาตรฐานวิธีการนิยามรูปแบบการตายของเซลล์ เป็นเอกสารอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่แนวปฏิบัติทางคลินิก

History

อะพอพโทซิสได้รับการยอมรับว่าเป็นรูปแบบการตายของเซลล์ที่แตกต่างกันและถูกกำหนดโปรแกรมไว้ แยกจากการตายของเนื้อเยื่อ (necrosis) โดยมีสัณฐานวิทยาที่เป็นลักษณะเฉพาะ การค้นพบว่าตัวรับบนผิวเซลล์ในกลุ่มปัจจัยเนื้อร้ายสามารถกระตุ้นโปรแกรมนี้ได้โดยตรง ได้กำหนดวิถีภายนอก และงานวิจัยต่อมาได้ทำแผนที่เหตุการณ์การดึงดูดอะแดปเตอร์และแคสเปส และกำหนดคำศัพท์การตายของเซลล์ให้เป็นมาตรฐาน (Ashkenazi & Dixit, 1998; Kroemer et al., 2009)

Key figures

• Michael O. Hengartner
• Avi Ashkenazi
• Vishva M. Dixit
• Craig B. Thompson
• Guido Kroemer

Seminal works

• hengartner-2000
• ashkenazi-dixit-1998
• thompson-1995

Frequently asked questions

อะพอพโทซิสแตกต่างจากการตายของเนื้อเยื่อ (necrosis) อย่างไร?

อะพอพโทซิสเป็นกระบวนการที่เป็นระเบียบและต้องใช้พลังงาน ซึ่งบรรจุเซลล์ไว้ในถุงที่หุ้มด้วยเยื่อหุ้มเซลล์เพื่อการกำจัดที่สะอาดโดยไม่ก่อให้เกิดการอักเสบ ในขณะที่การตายของเนื้อเยื่อมักเป็นการสลายตัวที่ไม่สามารถควบคุมได้ ซึ่งปล่อยสารภายในเซลล์ออกมาและกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองการอักเสบ

วิถีอะพอพโทซิสภายนอกคืออะไร?

เป็นเส้นทางที่ลิแกนด์จับกับตัวรับการตายของเซลล์บนผิวเซลล์ ซึ่งจะดึงดูดอะแดปเตอร์และแคสเปสเริ่มต้นที่สารเชิงซ้อนส่งสัญญาณกระตุ้นการตายของเซลล์ (death-inducing signaling complex) ซึ่งจะเริ่มโปรแกรมการตายจากภายนอกเซลล์