การควบคุมไซคลินและ CDK

ไซคลิน-ดีเพนเดนต์ ไคเนส (CDKs) เป็นกลไกขับเคลื่อนการดำเนินไปของวัฏจักรเซลล์ และจะเฉื่อยชาหากไม่จับกับคู่หูไซคลินที่เป็นตัวควบคุม เนื่องจากระดับไซคลินมีการแกว่งตัวและมีการควบคุมหลายชั้นที่ปรับกิจกรรมของ CDK วัฏจักรเซลล์จึงดำเนินไปอย่างเป็นลำดับและมีการควบคุมอย่างเข้มงวด

Definition

ไซคลินเป็นโปรตีนควบคุมที่มีระดับขึ้นลงตลอดวัฏจักรเซลล์และกระตุ้นไซคลิน-ดีเพนเดนต์ ไคเนส (CDKs); สารเชิงซ้อนไซคลิน-CDK จะฟอสโฟรีเลทสารตั้งต้นที่ขับเคลื่อนการเปลี่ยนผ่านระหว่างระยะของวัฏจักรเซลล์ และกิจกรรมของพวกมันถูกควบคุมโดยปริมาณไซคลิน การฟอสโฟรีเลทที่กระตุ้นและยับยั้ง และโปรตีนยับยั้ง CDK

Scope

ข้อมูลนี้ครอบคลุมคู่ไซคลิน-CDK ที่ขับเคลื่อนแต่ละระยะของวัฏจักรเซลล์ กลไกหลายอย่างที่ควบคุมกิจกรรมของ CDK บทบาทของสารยับยั้ง CDK และวิธีที่กลไกนี้เป็นเป้าหมายของสัญญาณจุดตรวจสอบที่หยุดวัฏจักรเซลล์ ข้อมูลนี้เสริมกับข้อมูลเกี่ยวกับไคเนสจุดตรวจสอบและการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• ไซคลินและ CDK ทำงานร่วมกันอย่างไรเพื่อขับเคลื่อนการดำเนินไปของวัฏจักรเซลล์?
• การควบคุม CDK มีกลไกใดบ้างนอกเหนือจากการจับกับไซคลิน?
• สารยับยั้ง CDK ยับยั้งหรือปรับแต่งวัฏจักรเซลล์ได้อย่างไร?
• จุดตรวจสอบทำงานกับกลไกนี้อย่างไรเพื่อบังคับให้หยุดชะงัก?

Key concepts

• ไซคลิน-ดีเพนเดนต์ ไคเนส (CDKs)
• ไซคลินและปริมาณที่เปลี่ยนแปลงตามวัฏจักร
• สารเชิงซ้อนไซคลิน-CDK สำหรับแต่ละระยะ
• การฟอสโฟรีเลทที่กระตุ้นและยับยั้ง
• สารยับยั้ง CDK (ตระกูล INK4 และ Cip/Kip)
• จุดจำกัดและการตัดสินใจเข้าสู่ G1/S
• การควบคุมที่ผิดปกติของกลไกวัฏจักรเซลล์ในโรคมะเร็ง

Mechanisms

CDK เพียงอย่างเดียวจะไม่มีฤทธิ์เร่งปฏิกิริยาและจะทำงานเมื่อจับกับไซคลิน โดยกิจกรรมที่สมบูรณ์ต้องมีการควบคุมเพิ่มเติมผ่านการฟอสโฟรีเลทที่กระตุ้นและยับยั้ง (Morgan, 1995) คู่ไซคลิน-CDK ที่แตกต่างกันจะทำงานในระยะที่ต่อเนื่องกัน และการกระตุ้นตามลำดับของพวกมัน ซึ่งส่วนหนึ่งเกิดจากการสังเคราะห์และการสลายตัวของไซคลินเป็นระยะ ทำให้เกิดการดำเนินไปของวัฏจักรเซลล์ในทิศทางเดียว โปรตีนยับยั้ง CDK ในตระกูล INK4 และ Cip/Kip จะยับยั้งหรือปรับกิจกรรมเพิ่มเติม โดยทำหน้าที่เป็นทั้งตัวควบคุมเชิงลบและในบางบริบทเป็นตัวควบคุมเชิงบวกของการดำเนินไปของ G1 (Sherr & Roberts, 1999) สัญญาณจุดตรวจสอบจะมาบรรจบกันที่กลไกนี้ โดยยับยั้งกิจกรรมของไซคลิน-CDK เพื่อหยุดวัฏจักรเมื่อตรวจพบความเสียหาย ซึ่งเชื่อมโยงการควบคุมไซคลิน-CDK กับการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA (Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009)

Clinical relevance

การควบคุมที่ผิดปกติของไซคลิน, CDK และสารยับยั้งของพวกมันเป็นลักษณะที่พบบ่อยในโรคมะเร็ง ซึ่งการสูญเสียการยับยั้งตามปกติจะขับเคลื่อนการเพิ่มจำนวนเซลล์ที่ผิดปกติ และกลไกไซคลิน-CDK เป็นพื้นฐานแนวคิดสำหรับกลยุทธ์การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่ CDK (Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009) ข้อมูลนี้อธิบายกลไกและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

เนื้อหาสะท้อนถึงการทบทวนพื้นฐานและแบบบูรณาการของการควบคุมไซคลิน-CDK และบทบาทของมันในโรคมะเร็ง (Morgan, 1995; Sherr & Roberts, 1999; Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009) เป็นเอกสารอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

การค้นพบไซคลินในฐานะโปรตีนที่สะสมและถูกทำลายอย่างกะทันหันในแต่ละวัฏจักร ควบคู่ไปกับการระบุไซคลิน-ดีเพนเดนต์ ไคเนสที่พวกมันกระตุ้น ได้เผยให้เห็นกลไกที่ขับเคลื่อนการแบ่งเซลล์ งานวิจัยต่อมาได้กำหนดการฟอสโฟรีเลทที่ควบคุมและตระกูลสารยับยั้ง CDK และแสดงให้เห็นว่าการหยุดชะงักของกลไกนี้เป็นหัวใจสำคัญของโรคมะเร็ง (Morgan, 1995; Sherr, 1996; Sherr & Roberts, 1999)

Key figures

• David O. Morgan
• Charles J. Sherr
• James M. Roberts
• Marcos Malumbres
• Mariano Barbacid

Seminal works

• morgan-1995
• sherr-1996
• sherr-roberts-1999

Frequently asked questions

ทำไม CDK จึงต้องการไซคลิน?

ไซคลิน-ดีเพนเดนต์ ไคเนสจะไม่มีฤทธิ์เร่งปฏิกิริยาด้วยตัวเอง การจับกับคู่หูไซคลินเป็นสิ่งจำเป็นในการกระตุ้น ดังนั้นการมีไซคลินเป็นระยะๆ จึงช่วยกำหนดเวลาที่ไคเนสแต่ละตัวจะทำงาน

สารยับยั้ง CDK ทำอะไร?

พวกมันเป็นโปรตีนที่จับและยับยั้งสารเชิงซ้อนไซคลิน-CDK ช่วยบังคับให้หยุดชะงักหรือปรับแต่งการดำเนินไป และการสูญเสียพวกมันอาจนำไปสู่การเพิ่มจำนวนเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้