การส่งสัญญาณจุดตรวจสอบวัฏจักรเซลล์และการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส
สาขาความรู้นี้ครอบคลุมเครือข่ายการส่งสัญญาณที่ควบคุมว่าเซลล์จะแบ่งตัว หยุด ซ่อมแซมตัวเอง หรือตาย จุดตรวจสอบวัฏจักรเซลล์จะตรวจสอบความสมบูรณ์ของจีโนมและสภาวะการเจริญเติบโต และจะหยุดการดำเนินไปเมื่อมีสิ่งผิดปกติ ในขณะที่อะพอพโทซิสเป็นกระบวนการทำลายตัวเองของเซลล์อย่างเป็นระเบียบเมื่อความเสียหายไม่สามารถแก้ไขได้หรือเซลล์ไม่จำเป็นอีกต่อไป กลไกเหล่านี้ทำงานร่วมกันเพื่อรักษาสมดุลของเนื้อเยื่อ และความล้มเหลวของกลไกเหล่านี้เป็นประเด็นที่พบได้บ่อยในโรคมะเร็งและโรคความเสื่อม
Definition
การส่งสัญญาณจุดตรวจสอบวัฏจักรเซลล์และการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสร่วมกันอธิบายวงจรควบคุมระดับโมเลกุลที่รวมสัญญาณเกี่ยวกับความสมบูรณ์ของ DNA การเจริญเติบโต และความเครียด เพื่อตัดสินใจเลือกระหว่างการเพิ่มจำนวนอย่างต่อเนื่อง การหยุดวัฏจักรเซลล์พร้อมการซ่อมแซม และการตายของเซลล์แบบมีโปรแกรม
Scope
สาขาความรู้นี้จะนำผู้อ่านไปสู่ระบบการตัดสินใจสองระบบที่เชื่อมโยงกัน: กลไกการเฝ้าระวังที่ยับยั้งวัฏจักรเซลล์ (การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA และไคเนสของจุดตรวจสอบ รวมถึงกลไกไซคลิน-CDK ที่ควบคุม) และโปรแกรมการตายที่กำจัดเซลล์ (อะพอพโทซิสผ่านตัวรับการตายและไมโทคอนเดรีย ซึ่งดำเนินการโดยแคสเปสและควบคุมโดยตระกูล BCL-2) เป็นภาพรวมเชิงการศึกษาอ้างอิงที่ชี้ไปยังหัวข้อที่มีรายละเอียดมากขึ้น แทนที่จะอธิบายกลไกใดกลไกหนึ่งอย่างละเอียดถี่ถ้วน
Sub-topics
Core questions
- เซลล์รับรู้ความเสียหายหรือความเครียดได้อย่างไร และเปลี่ยนเป็นสัญญาณให้หยุดการแบ่งตัวได้อย่างไร?
- สวิตช์ระดับโมเลกุลใดที่ทำให้เซลล์ตัดสินใจตายแทนที่จะซ่อมแซมและดำเนินต่อไป?
- วัฏจักรเซลล์และกลไกอะพอพโทซิสเชื่อมโยงกันอย่างไรเพื่อให้การเพิ่มจำนวนและการตายยังคงสมดุล?
- เหตุใดการหยุดชะงักของกลไกเหล่านี้จึงส่งเสริมโรคมะเร็งและการดื้อต่อการบำบัด?
Key concepts
- จุดตรวจสอบวัฏจักรเซลล์ (G1/S, intra-S, G2/M)
- การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA
- ไซคลินและไซคลิน-ดีเพนเดนต์ไคเนส
- อะพอพโทซิสภายใน (ไมโทคอนเดรีย) และภายนอก (ตัวรับการตาย)
- แคสเปสแคสเคด
- สมดุลโปรตีนโปร-และแอนติ-อะพอพโทติกในตระกูล BCL-2
- p53 ในฐานะศูนย์กลางที่เชื่อมโยงการหยุดชะงัก การซ่อมแซม และการตาย
- การสูญเสียการควบคุมจุดตรวจสอบและอะพอพโทซิสในฐานะลักษณะสำคัญของโรคมะเร็ง
Mechanisms
การส่งสัญญาณจุดตรวจสอบเริ่มต้นขึ้นเมื่อเซ็นเซอร์ตรวจพบปัญหา เช่น การแตกหักของ DNA หรือการจำลองแบบที่ไม่สมบูรณ์ และกระตุ้นไคเนสส่วนบนที่ส่งสัญญาณต่อไปยังไคเนสตัวดำเนินการ ซึ่งจะไปยับยั้งคอมเพล็กซ์ไซคลิน-CDK ที่ขับเคลื่อนการดำเนินไปของวัฏจักรเซลล์ ทำให้เกิดการหยุดชะงักในขณะที่พยายามซ่อมแซม (Elledge, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009) เมื่อความเสียหายไม่สามารถแก้ไขได้ วงจรการเฝ้าระวังเดียวกันนี้สามารถผลักดันเซลล์ไปสู่การตายแบบอะพอพโทซิส ซึ่งมักจะผ่านตัวยับยั้งเนื้องอก p53 การตายแบบอะพอพโทซิสเองดำเนินไปตามสองเส้นทางที่มาบรรจบกัน: เส้นทางภายนอกที่กระตุ้นที่ผิวเซลล์ และเส้นทางภายในที่ควบคุมที่ไมโทคอนเดรียโดยตระกูล BCL-2 ซึ่งทั้งสองเส้นทางจะกระตุ้นแคสเปสที่ทำลายเซลล์อย่างเป็นระบบ (Hengartner, 2000) การเชื่อมโยงการควบคุมการเพิ่มจำนวนเข้ากับการควบคุมการตายหมายความว่าการสูญเสียระบบใดระบบหนึ่งจะขจัดอุปสรรคต่อการเจริญเติบโตที่ไม่สามารถควบคุมได้ (Hanahan & Weinberg, 2011)
Clinical relevance
การส่งสัญญาณจุดตรวจสอบและอะพอพโทซิสที่บกพร่องเป็นสาเหตุของความไม่เสถียรของจีโนมและความได้เปรียบในการอยู่รอดซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของโรคมะเร็งหลายชนิด และกลไกเหล่านี้เป็นพื้นฐานแนวคิดในการทำความเข้าใจว่าการบำบัดที่ทำลาย DNA และการบำบัดแบบมุ่งเป้าทำงานอย่างไร และการดื้อยาเกิดขึ้นได้อย่างไร (Hanahan & Weinberg, 2011) ข้อมูลนี้อธิบายกลไกที่เกี่ยวข้องกับชีววิทยาของโรคและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล
Evidence & guidelines
ความรู้ในสาขานี้มาจากการวิจัยทางชีววิทยาระดับโมเลกุลและเซลล์มานานหลายทศวรรษ ซึ่งรวบรวมไว้ในบทความทบทวนที่มีอิทธิพล (Elledge, 1996; Hengartner, 2000; Malumbres & Barbacid, 2009) และสังเคราะห์ภายในกรอบที่กว้างขึ้นของชีววิทยาโรคมะเร็ง (Hanahan & Weinberg, 2011) เป็นเนื้อหาอ้างอิงเชิงกลไกมากกว่าแนวทางการปฏิบัติทางคลินิก
History
ความเข้าใจในกลไกเหล่านี้เติบโตมาจากการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมของวัฏจักรการแบ่งเซลล์และการค้นพบไซคลินและไซคลิน-ดีเพนเดนต์ไคเนส การตระหนักว่าอะพอพโทซิสเป็นการตายแบบมีโปรแกรมทางพันธุกรรมที่แตกต่างจากการตายของเนื้อเยื่อ และการระบุการควบคุมจุดตรวจสอบที่เชื่อมโยงทั้งสองสิ่งเข้าด้วยกัน บทความทบทวนจากทศวรรษ 1990 และ 2000 ได้รวมประเด็นเหล่านี้เข้าด้วยกันและวางความบกพร่องในการส่งสัญญาณจุดตรวจสอบและอะพอพโทซิสไว้ที่ศูนย์กลางของชีววิทยาโรคมะเร็ง (Elledge, 1996; Hengartner, 2000; Hanahan & Weinberg, 2011)
Key figures
- Stephen J. Elledge
- Robert A. Weinberg
- Douglas Hanahan
- Marcos Malumbres
- Mariano Barbacid
Related topics
Seminal works
- elledge-1996
- hengartner-2000
- hanahan-weinberg-2011
Frequently asked questions
- วัฏจักรเซลล์และการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสเชื่อมโยงกันอย่างไร?
- การส่งสัญญาณจุดตรวจสอบสามารถหยุดวัฏจักรเซลล์ชั่วคราวเพื่อให้มีการซ่อมแซม หรือเมื่อความเสียหายไม่สามารถแก้ไขได้ ก็จะเปลี่ยนทิศทางเซลล์ไปสู่การตายแบบอะพอพโทซิส ดังนั้นกลไกการเฝ้าระวังเดียวกันจึงมีอิทธิพลต่อทั้งการแบ่งตัวของเซลล์และการตายของเซลล์
- เหตุใดกลไกเหล่านี้จึงมีความสำคัญต่อโรคมะเร็ง?
- เซลล์มะเร็งมักจะปิดการทำงานของการควบคุมจุดตรวจสอบและอะพอพโทซิส ซึ่งทำให้พวกมันทนต่อความเสียหายของจีโนมและดื้อต่อสัญญาณการตาย การสูญเสียกลไกป้องกันเหล่านี้เป็นลักษณะสำคัญที่พบได้บ่อยของความร้ายแรงของมะเร็ง