แคสเปสและการส่งสัญญาณอะพอพโทซิส
แคสเปสเป็นเอนไซม์โปรตีเอสชนิดซิสเทอีนที่ตัดสารตั้งต้นหลังหมู่แอสปาร์เทต และทำหน้าที่เป็นผู้ดำเนินการหลักของอะพอพโทซิส โดยทั่วไปแล้ว แคสเปสจะถูกผลิตขึ้นในรูปของสารตั้งต้นที่ยังไม่ทำงาน และจะถูกกระตุ้นผ่านกระบวนการแบบลูกโซ่ที่มีการควบคุม ซึ่งแคสเปสเริ่มต้นจะกระตุ้นแคสเปสผู้ดำเนินการ ซึ่งจะทำหน้าที่สลายเซลล์ต่อไป
Definition
แคสเปสเป็นเอนไซม์โปรตีเอสชนิดซิสเทอีน-แอสปาร์ติกภายในเซลล์ ซึ่งเมื่อถูกกระตุ้นโดยกระบวนการโปรตีโอไลติกหรือโดยการรวมตัวกันที่แพลตฟอร์มการกระตุ้น จะทำหน้าที่ตัดสารตั้งต้นในเซลล์ชุดหนึ่งที่กำหนดไว้ เพื่อดำเนินการสลายเซลล์อย่างเป็นระบบในระหว่างอะพอพโทซิส
Scope
บทความนี้ครอบคลุมถึงตระกูลแคสเปส ความแตกต่างระหว่างแคสเปสเริ่มต้นและแคสเปสผู้ดำเนินการ กลไกที่กระตุ้นแคสเปส อะพอพโทโซมและแพลตฟอร์มการกระตุ้นอื่นๆ รวมถึงเหตุการณ์การตัดสารตั้งต้นที่ทำให้เกิดลักษณะเฉพาะของอะพอพโทซิส บทความนี้เสริมข้อมูลจากบทความเกี่ยวกับตัวรับการตายของเซลล์และตระกูล BCL-2 โดยเป็นบทความอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก
Core questions
- แคสเปสถูกเก็บไว้ในสภาพที่ไม่ทำงานจนกว่าจะจำเป็นและถูกกระตุ้นได้อย่างไร?
- อะไรคือความแตกต่างระหว่างแคสเปสเริ่มต้นและแคสเปสผู้ดำเนินการ?
- วิถีภายนอกและวิถีภายในมาบรรจบกันในการกระตุ้นแคสเปสได้อย่างไร?
- การตัดสารตั้งต้นใดที่ทำให้เกิดสัณฐานวิทยาของอะพอพโทซิส?
Key concepts
- เอนไซม์โปรตีเอสชนิดซิสเทอีน-แอสปาร์ติก
- โปรแคสเปส (ไซโมเจน)
- แคสเปสเริ่มต้น (เช่น แคสเปส-8, แคสเปส-9)
- แคสเปสผู้ดำเนินการ (เช่น แคสเปส-3, แคสเปส-7)
- อะพอพโทโซม (Apaf-1/ไซโตโครมซี/แคสเปส-9)
- การกระตุ้นโดยการเหนี่ยวนำให้ใกล้กัน
- การตัดสารตั้งต้นและลักษณะเฉพาะของอะพอพโทซิส
Mechanisms
แคสเปสมีอยู่ในรูปของไซโมเจนที่ยังไม่ทำงาน โดยทั่วไปแล้ว แคสเปสเริ่มต้นจะถูกกระตุ้นโดยการรวมตัวกันที่แพลตฟอร์มที่นำพวกมันมาอยู่ใกล้กัน ซึ่งรวมถึงคอมเพล็กซ์ส่งสัญญาณที่เหนี่ยวนำการตายของเซลล์ (death-inducing signaling complex) ของวิถีภายนอก (extrinsic pathway) และอะพอพโทโซมของวิถีภายใน (intrinsic pathway) ซึ่งไซโตโครมซีที่ปล่อยออกมาจากไมโทคอนเดรียจะรวมตัวกับ Apaf-1 เพื่อกระตุ้นแคสเปส-9 (Li et al., 1997; Hengartner, 2000) จากนั้นแคสเปสเริ่มต้นที่ทำงานอยู่จะตัดและกระตุ้นแคสเปสผู้ดำเนินการ เช่น แคสเปส-3 ซึ่งจะตัดสารตั้งต้นจำนวนมากเพื่อสลายเซลล์ ทำให้เกิดลักษณะทางชีวเคมีและสัณฐานวิทยาเฉพาะของอะพอพโทซิส (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999) กระบวนการแบบลูกโซ่ตามลำดับชั้นนี้ช่วยให้ทั้งวิถีภายนอกและวิถีภายในมาบรรจบกันที่กลไกการดำเนินการร่วมกัน
Clinical relevance
เนื่องจากแคสเปสเป็นตัวกระตุ้นของอะพอพโทซิส การทำงานที่ผิดปกติของแคสเปสจึงมีส่วนทำให้เกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ไม่เพียงพอ เช่น มะเร็ง และการตายของเซลล์มากเกินไป เช่น โรคความเสื่อมของระบบประสาท และแคสเปสเป็นเป้าหมายเชิงแนวคิดที่ได้รับการศึกษามานานสำหรับการปรับเปลี่ยนอะพอพโทซิส (Thornberry & Lazebnik, 1998) บทความนี้อธิบายกลไกและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคล
Evidence & guidelines
เนื้อหาในบทความนี้สะท้อนถึงบทความทบทวนพื้นฐานและงานวิจัยหลักที่กำหนดโครงสร้าง การกระตุ้น และการทำงานของแคสเปส (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999; Li et al., 1997) โดยเป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก
History
การรับรู้ว่าเอนไซม์โปรตีเอสที่อนุรักษ์ไว้ซึ่งเกี่ยวข้องกับยีน CED-3 ของหนอนตัวกลมเป็นผู้ดำเนินการอะพอพโทซิส ทำให้แคสเปสได้รับการยอมรับว่าเป็นตัวกระตุ้นการตายของเซลล์ที่สำคัญ งานวิจัยต่อมาได้กำหนดลำดับชั้นของแคสเปสเริ่มต้น-ผู้ดำเนินการ ระบุสารตั้งต้นที่การตัดจะทำให้เกิดลักษณะเฉพาะของอะพอพโทซิส และเปิดเผยว่าอะพอพโทโซมเป็นแพลตฟอร์มการกระตุ้นที่เชื่อมโยงการปล่อยไซโตโครมซีจากไมโทคอนเดรียเข้ากับแคสเปส-9 (Thornberry & Lazebnik, 1998; Li et al., 1997)
Key figures
- Nancy A. Thornberry
- Yuri Lazebnik
- William C. Earnshaw
- Scott H. Kaufmann
- Xiaodong Wang
Related topics
Seminal works
- thornberry-lazebnik-1998
- earnshaw-1999
- li-1997
Frequently asked questions
- อะไรคือความแตกต่างระหว่างแคสเปสเริ่มต้นและแคสเปสผู้ดำเนินการ?
- แคสเปสเริ่มต้นจะถูกกระตุ้นก่อนที่แพลตฟอร์มการส่งสัญญาณ จากนั้นจะตัดแคสเปสผู้ดำเนินการ ซึ่งจะทำหน้าที่ตัดสารตั้งต้นส่วนใหญ่ที่สลายเซลล์
- อะพอพโทโซมคืออะไร?
- อะพอพโทโซมเป็นแพลตฟอร์มการกระตุ้นของวิถีภายใน ซึ่งก่อตัวขึ้นเมื่อไซโตโครมซีที่ปล่อยออกมาจากไมโทคอนเดรียรวมตัวกับ Apaf-1 เพื่อดึงดูดและกระตุ้นแคสเปส-9 ซึ่งเป็นแคสเปสเริ่มต้น