จุดตรวจสอบความเสียหายของ DNA และวิถี p53

เมื่อ DNA ได้รับความเสียหาย เซลล์จะดำเนินการมากกว่าแค่การซ่อมแซมรอยโรค: เซลล์จะหยุดวงจรเซลล์เพื่อให้มีเวลาในการซ่อมแซม และหากความเสียหายรุนแรง อาจกระตุ้นให้เกิดภาวะชราภาพหรือการตายของเซลล์แบบมีการวางแผน จุดตรวจสอบความเสียหายของ DNA คือวงจรการเฝ้าระวังที่เชื่อมโยงการตรวจจับรอยโรคกับการตัดสินใจเหล่านี้ และปัจจัยการถอดรหัส p53 เป็นศูนย์กลางหลักที่การตอบสนองต่อความเสียหายหลายรูปแบบถูกดำเนินการ

Definition

จุดตรวจสอบความเสียหายของ DNA คือวิถีการส่งสัญญาณที่ตรวจจับรอยโรคของ DNA หรือการจำลองแบบที่หยุดชะงัก และหยุดความก้าวหน้าของวงจรเซลล์เพื่อให้สามารถซ่อมแซมได้; วิถี p53 เป็นสาขาปลายน้ำที่ปัจจัยการถอดรหัส p53 ซึ่งถูกกระตุ้นผ่านการส่งสัญญาณนี้ ควบคุมยีนที่ควบคุมการหยุดวงจรเซลล์ ภาวะชราภาพ และอะพอพโทซิส

Scope

บทความนี้อธิบายว่าความเสียหายถูกรับรู้และส่งผ่านโดยไคเนส ATM และ ATR อย่างไร จุดตรวจสอบหยุดวงจรเซลล์ได้อย่างไร และวิถี p53 ผสานรวมสัญญาณเหล่านี้เพื่อส่งเสริมการซ่อมแซม การหยุดชะงัก ภาวะชราภาพ หรืออะพอพโทซิสได้อย่างไร บทความนี้ถือว่าตรรกะการส่งสัญญาณเป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไก และไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• เซลล์รับรู้ความเสียหายของ DNA และเปลี่ยนเป็นสัญญาณได้อย่างไร?
• จุดตรวจสอบหยุดวงจรเซลล์เพื่อให้สามารถซ่อมแซมได้อย่างไร?
• บทบาทของ p53 ในการตอบสนองต่อความเสียหายคืออะไร?
• เซลล์ตัดสินใจเลือกระหว่างการหยุดชะงัก ภาวะชราภาพ และการตายได้อย่างไร?

Key concepts

• ตรรกะของเซ็นเซอร์ ตัวส่งสัญญาณ ตัวกระตุ้น
• ไคเนส ATM และ ATR
• ไคเนสจุดตรวจสอบ CHK1 และ CHK2
• จุดตรวจสอบ G1/S, intra-S และ G2/M
• การทำให้ p53 เสถียรและการกระตุ้น
• การหยุดวงจรเซลล์
• ภาวะชราภาพ
• อะพอพโทซิส

Key theories

การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ในฐานะเครือข่ายเซ็นเซอร์-ตัวส่งสัญญาณ-ตัวกระตุ้น

ความเสียหายของ DNA ถูกจัดการโดยเครือข่ายการส่งสัญญาณที่เซ็นเซอร์ตรวจจับรอยโรค ไคเนสตัวส่งสัญญาณ เช่น ATM และ ATR ขยายและส่งต่อสัญญาณ และตัวกระตุ้นรวมถึงไคเนสจุดตรวจสอบและ p53 ดำเนินการหยุดวงจรเซลล์ การซ่อมแซม หรือการตาย โดยประสานการตอบสนองของเซลล์ต่อความเครียดจากสารพิษต่อพันธุกรรม

Mechanisms

ความเสียหายถูกตรวจจับโดยคอมเพล็กซ์เซ็นเซอร์ที่กระตุ้นไคเนส ATM และ ATR ซึ่งเป็นไคเนสหลัก; Bakkenist และ Kastan แสดงให้เห็นว่า ATM ถูกกระตุ้นโดยการเติมหมู่ฟอสเฟตในตัวเองและการแยกตัวของไดเมอร์ที่ไม่ทำงานเพื่อตอบสนองต่อการแตกหักของสายคู่ ไคเนสเหล่านี้จะเติมหมู่ฟอสเฟตให้กับสารตั้งต้นจำนวนมาก ซึ่งถูกระบุโดย Matsuoka และคณะ รวมถึงไคเนสจุดตรวจสอบ CHK1 และ CHK2 ซึ่งจะชะลอหรือหยุดวงจรเซลล์ที่ระยะ G1/S, intra-S และ G2/M เพื่อให้มีเวลาในการซ่อมแซม ตัวกระตุ้นหลักคือ p53: การส่งสัญญาณความเสียหายจะทำให้ p53 เสถียรและกระตุ้น p53 ซึ่ง Kruse และ Gu อธิบายว่าถูกควบคุมผ่านการดัดแปลงหลังการแปลรหัสและการหมุนเวียน และซึ่ง Vousden และ Prives อธิบายว่าเป็นการจัดระเบียบโปรแกรมการถอดรหัสที่สามารถขับเคลื่อนการหยุดวงจรเซลล์ ภาวะชราภาพ หรืออะพอพโทซิส ขึ้นอยู่กับบริบท การตัดสินใจระหว่างผลลัพธ์เหล่านี้จะรวมประเภทและขอบเขตของความเสียหายเข้ากับสถานะของเซลล์

Clinical relevance

ยีนที่เข้ารหัส p53 เป็นหนึ่งในยีนที่เปลี่ยนแปลงบ่อยที่สุดในมะเร็งของมนุษย์ และการสูญเสียการทำงานของจุดตรวจสอบมีส่วนทำให้เกิดความไม่เสถียรของจีโนม; สถานะของจุดตรวจสอบและ p53 ยังมีอิทธิพลต่อการตอบสนองของเซลล์ต่อการบำบัดที่ทำให้ DNA เสียหาย บทความนี้เสนอความสัมพันธ์เหล่านี้เป็นพื้นฐานเชิงกลไกมากกว่าเป็นแนวทางในการวินิจฉัยหรือรักษาบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

History

แนวคิดจุดตรวจสอบถูกอธิบายในพันธุศาสตร์ยีสต์ว่าเป็นการควบคุมที่ทำให้เหตุการณ์วงจรเซลล์ในภายหลังขึ้นอยู่กับการเสร็จสิ้นของเหตุการณ์ก่อนหน้า และการค้นพบยีนจุดตรวจสอบที่ตอบสนองต่อความเสียหายได้เชื่อมโยงแนวคิดนี้เข้ากับความเสถียรของจีโนม การระบุ p53 ในตอนแรกว่าเป็นคู่หูของอองโคโปรตีน และต่อมาเป็นยีนยับยั้งเนื้องอก ควบคู่ไปกับการวาง ATM และ ATR ไว้ที่ส่วนหัวของเครือข่ายการส่งสัญญาณ ได้นำจุดตรวจสอบและสาย p53 มารวมกันเป็นการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA แบบบูรณาการ

Key figures

• Stephen Elledge
• Michael Kastan
• Karen Vousden
• Carol Prives
• Wei Gu

Seminal works

• zhou-elledge-2000
• bakkenist-kastan-2003
• vousden-prives-2009

Frequently asked questions

จุดตรวจสอบวงจรเซลล์ทำอะไรเมื่อ DNA เสียหาย?

มันจะหยุดความก้าวหน้าของวงจรเซลล์ที่จุดเปลี่ยน เช่น G1/S หรือ G2/M ทำให้เซลล์มีเวลาในการซ่อมแซมความเสียหายก่อนที่การจำลองแบบหรือการแบ่งเซลล์จะดำเนินต่อไปและรอยโรคจะถูกส่งผ่าน

ทำไม p53 จึงถูกเรียกว่าผู้พิทักษ์จีโนม?

เนื่องจากการส่งสัญญาณความเสียหายจะกระตุ้น p53 เพื่อกระตุ้นการหยุดวงจรเซลล์ ภาวะชราภาพ หรืออะพอพโทซิส ป้องกันเซลล์ที่มี DNA เสียหายจากการแบ่งตัว; บทบาทในการป้องกันนี้คือเหตุผลที่การสูญเสียการทำงานของ p53 เป็นเรื่องปกติในมะเร็ง