Рецепторные тирозинкиназы

Рецепторные тирозинкиназы (РТК) представляют собой большое семейство однопроходных рецепторов клеточной поверхности, цитоплазматические домены которых катализируют перенос фосфата на остатки тирозина. Связывание лиганда активирует киназу, а образующиеся фосфотирозины действуют как код рекрутирования для нижестоящих сигнальных белков, что делает РТК центральными преобразователями сигналов роста, дифференцировки и метаболизма.

Definition

Рецепторная тирозинкиназа — это трансмембранный рецептор с внутренним доменом белок-тирозинкиназы, который при связывании лиганда аутофосфорилируется и фосфорилирует субстраты по тирозину, тем самым инициируя внутриклеточную передачу сигналов.

Scope

Статья охватывает общую архитектуру РТК (внеклеточная лиганд-связывающая область, одиночная трансмембранная спираль, внутриклеточный киназный домен), механизм лиганд-индуцированной активации и транс-аутофосфорилирования, фосфотирозин-опосредованное рекрутирование эффекторов и основные нижестоящие каскады. Это биохимический справочный раздел, не содержащий клинических рекомендаций.

Core questions

• Какие структурные особенности определяют семейство рецепторных тирозинкиназ?
• Как связывание лиганда переключает киназу из неактивного состояния в активное?
• Как сайты аутофосфорилирования кодируют рекрутирование нижестоящих белков?
• Какие сигнальные каскады активируют РТК и как они отключаются?

Key concepts

• Однопроходная трансмембранная архитектура
• Внутренний домен тирозинкиназы
• Лиганд-индуцированная димеризация
• Транс-аутофосфорилирование
• Сайты стыковки фосфотирозина
• Эффекторы доменов SH2 и PTB
• Каскады RAS-MAPK и PI3K-AKT
• Даунрегуляция рецептора путем эндоцитоза

Key theories

Транс-аутофосфорилирование при димеризации

Лиганд-индуцированная димеризация или олигомеризация сближает два киназных домена, так что каждый фосфорилирует другой, снимая аутоингибирование активационной петли и генерируя сайты стыковки фосфотирозина, которые инициируют нижестоящую передачу сигналов.

Mechanisms

РТК состоит из внеклеточной лиганд-связывающей области, одиночной трансмембранной спирали и цитоплазматического домена тирозинкиназы. В состоянии покоя киназа удерживается в неактивном состоянии за счет аутоингибирующих взаимодействий, часто с участием активационной петли. Связывание лиганда способствует димеризации рецептора (или реорганизует уже сформированный димер), располагая два киназных домена таким образом, что они транс-фосфорилируют друг друга; фосфорилирование активационной петли стабилизирует активную конформацию, а дополнительное аутофосфорилирование по юкстамембранным и С-концевым тирозинам создает сайты стыковки. Белки, содержащие домены SH2 или PTB — адаптеры, такие как GRB2, и ферменты, такие как PI3K и PLCγ — связываются с этими фосфотирозинами и распространяют сигнал через каскады RAS-MAPK и PI3K-AKT. Передача сигналов прекращается тирозинфосфатазами и лиганд-индуцированным эндоцитозом и деградацией рецептора.

Clinical relevance

Конститутивная активация РТК — посредством амплификации генов, мутации или слияния — является частым фактором развития многих видов рака, и РТК являются мишенью многочисленных ингибиторов киназ и антител. Эта статья описывает биохимию семейства рецепторов и не является основанием для диагностики или лечения.

History

РТК были молекулярно определены в 1980-х годах, когда клонирование показало, что рецептор эпидермального фактора роста и родственные рецепторы факторов роста обладают внутренней тирозинкиназной активностью, гомологичной продуктам некоторых онкогенов. Синтез Ульриха и Шлессингера 1990 года сформулировал логику активации, а последующие структурные и биохимические работы прояснили, как димеризация, снятие аутоингибирования и стыковка фосфотирозина преобразуют связывание в передачу сигналов.

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Stevan Hubbard

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• hubbard-2000

Frequently asked questions

Что именно фосфорилирует киназный домен рецептора?

Он переносит фосфат на остатки тирозина — как на самом рецепторе (аутофосфорилирование), так и на нижестоящих субстратных белках — и образующиеся фосфотирозины служат сайтами связывания, которые рекрутируют сигнальные белки.

Почему димеризация активирует киназу?

Соединение двух киназных доменов позволяет каждому фосфорилировать другой в транс-положении, что снимает аутоингибирование, которое удерживает изолированную киназу в неактивном состоянии, и фиксирует ее в активной конформации.