Фосфорилирование белков и киназы

Фосфорилирование белков, обратимое присоединение фосфатной группы к белку, является одним из наиболее распространенных механизмов, с помощью которых клетки контролируют активность, локализацию и взаимодействия белков. Белковые киназы катализируют перенос фосфата с АТФ на специфические остатки серина, треонина или тирозина, в то время как белковые фосфатазы удаляют его, совместно образуя обратимый молекулярный переключатель, центральный для передачи сигналов.

Definition

Фосфорилирование белков — это ферментативно катализируемый, обратимый перенос фосфатной группы от АТФ к специфическим аминокислотным остаткам целевого белка белковыми киназами, который обращается белковыми фосфатазами, тем самым модулируя функцию целевого белка.

Scope

Тема охватывает химию и регуляцию фосфорилирования белков, основные семейства киназ (серин/треониновые и тирозиновые киназы), противодействующие им фосфатазы, а также роль этого переключателя в передаче и интеграции сигналов. Она рассматривается как биохимический и молекулярный предмет в рамках сигнальной трансдукции.

Core questions

• Как фосфорилирование изменяет активность или взаимодействия белка?
• Как киназы распознают свои правильные субстраты?
• Как контролируется баланс между активностью киназ и фосфатаз?

Key concepts

• Серин/треониновые киназы
• Тирозиновые киназы
• Белковые фосфатазы
• АТФ как донор фосфата
• Специфичность субстрата и консенсусные мотивы
• Обратимый молекулярный переключатель
• Кином

Mechanisms

Белковая киназа связывает АТФ и белок-субстрат и переносит гамма-фосфат АТФ на остаток, содержащий гидроксильную группу: серин или треонин для самой большой группы киназ и тирозин для тирозиновых киназ. Добавленный фосфат, будучи объемным и отрицательно заряженным, изменяет локальную конформацию субстрата или создает сайт связывания для белков-партнеров, тем самым включая или выключая активность субстрата. Фосфатазы катализируют обратную реакцию, поэтому состояние фосфорилирования белка отражает баланс противодействующих активностей киназ и фосфатаз. Многие киназы сами регулируются фосфорилированием, что позволяет им организовываться в каскады. Геном человека кодирует большое семейство киназ, в совокупности называемое киномом, которое обеспечивает специфичность посредством различных последовательностей распознавания субстрата и субклеточной локализации.

Clinical relevance

Дисрегуляция активности киназ способствует развитию рака и других заболеваний, а белковые киназы являются основным классом мишеней для лекарственных препаратов; рецепторные тирозиновые киназы, в частности, играют центральную роль в передаче сигналов факторов роста. Данная статья описывает базовую биохимию на справочном уровне и не является основанием для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Тема основана на энзимологии, структурной биологии и геномике, поддерживается первичными исследованиями, авторитетными обзорами и учебниками, а не клиническими рекомендациями.

History

Открытие Эдвином Кребсом и Эдмондом Фишером в середине 1950-х годов того, что гликогенфосфорилаза активируется фосфорилированием, установило обратимое фосфорилирование как регуляторный механизм, работа, отмеченная Нобелевской премией. Последующая идентификация тирозинового фосфорилирования и рецепторных тирозиновых киназ расширила концепцию на передачу сигналов факторов роста, а систематическая каталогизация кинома человека поместила семейства киназ в общегеномные рамки.

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Joseph Schlessinger
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-fischer-1955
• manning-2002
• lemmon-2010

Frequently asked questions

Почему фосфорилирование является таким распространенным механизмом контроля?

Это быстрый, обратимый процесс, использующий АТФ, который уже поддерживается клеткой; добавление или удаление заряженного фосфата может быстро включать или выключать активность белка, что делает его эффективным и настраиваемым регуляторным механизмом.

В чем разница между серин/треониновыми и тирозиновыми киназами?

Они различаются по остатку, который они фосфорилируют: серин/треониновые киназы добавляют фосфат к остаткам серина или треонина, в то время как тирозиновые киназы действуют на остатки тирозина; обе переносят фосфат с АТФ, но они распознают разные субстраты и пути.