Белки группы Polycomb и Trithorax

Белки группы Polycomb (PcG) и группы Trithorax (TrxG) представляют собой две противодействующие системы регуляторов хроматина, которые поддерживают наследуемые репрессированные и активные состояния экспрессии генов соответственно. Впервые генетически определённые у Drosophila как хранители паттернов гомеозисных (Hox) генов, они являются архетипическим молекулярным механизмом клеточной памяти, обеспечивающим стабильность решений развития на протяжении многих клеточных делений.

Definition

Белки группы Polycomb — это хроматиновые комплексы (в частности, PRC1 и PRC2), которые устанавливают и поддерживают наследуемую транскрипционную репрессию, в то время как белки группы Trithorax — это противодействующие комплексы, которые поддерживают наследуемую транскрипционную активность; вместе они сохраняют состояния экспрессии генов, установленные во время развития.

Scope

Тема охватывает, что представляют собой комплексы PcG и TrxG, какие гистоновые метки они наносят и считывают, как они формируют самоподдерживающиеся репрессивные и активные состояния, и почему они считаются основными системами памяти многоклеточного развития. Она рассматривает эти белки с точки зрения молекулярной биологии и биологии развития, а не как клиническое или терапевтическое руководство.

Core questions

• Как PRC1 и PRC2 устанавливают и распространяют репрессированное состояние хроматина?
• Как комплексы группы Trithorax противодействуют Polycomb для поддержания активных состояний?
• Почему эти системы считаются молекулярным субстратом памяти развития?
• Как баланс между репрессией и активацией поддерживается стабильным, но при этом переключаемым?

Key concepts

• Репрессивные комплексы Polycomb PRC1 и PRC2
• Триметилирование H3K27 (H3K27me3)
• Убиквитинирование H2A комплексом PRC1
• Комплексы группы Trithorax и метилирование H3K4
• Элементы ответа Polycomb (у Drosophila)
• Поддержание гомеозисных (Hox) генов
• Бистабильные репрессированные и активные состояния

Key theories

Распространение H3K27me3 комплексом PRC2 по принципу «считывание-запись»

PRC2 триметилирует гистон H3 по лизину 27 и аллостерически стимулируется той же меткой через свою субъединицу EED, создавая петлю «считывание-запись», которая позволяет репрессивному состоянию H3K27me3 распространяться вдоль хроматина и восстанавливаться после репликации — предложенная основа для наследуемого сайленсинга Polycomb.

Mechanisms

Сайленсинг, опосредованный PcG, включает два комплекса: PRC2 депонирует H3K27me3, а PRC1 распознает Polycomb-хроматин и моноубиквитинирует гистон H2A, одновременно компактизируя нуклеосомы. Поскольку PRC2 аллостерически активируется H3K27me3 через свою субъединицу EED, метка может как распространяться в цис-положении, так и восстанавливаться на вновь депонированных гистонах после репликации, поддерживая наследуемую репрессию. Комплексы группы Trithorax противодействуют этому, метилируя H3K4 и поддерживая доступный, активный хроматин в тех же генах-мишенях. Антагонизм между двумя системами, часто закрепленный в определенных регуляторных элементах, создает самоподдерживающиеся репрессированные или активные состояния, которые сохраняются при делении клеток и определяют память о паттернах генов развития.

Clinical relevance

Компоненты Polycomb и Trithorax регулярно описываются как измененные при раковых заболеваниях и синдромах развития, поэтому их нормальная логика является частью базового генетического образования; компоненты PRC2 также являются мишенями для исследуемых терапевтических средств. Данная статья объясняет их биологию и не является источником рекомендаций по лечению.

History

Гены Polycomb и Trithorax были идентифицированы с помощью генетики Drosophila как хранители экспрессии гомеозисных генов: мутации Polycomb вызывают задние трансформации из-за потери репрессии, а мутации Trithorax вызывают противоположный эффект из-за потери активации. Позднее было показано, что эти системы действуют через хроматин, при этом метилтрансферазная активность H3K27 комплекса PRC2 и роль считывания-записи его субъединицы EED прояснили, как распространяется репрессия Polycomb, а параллельная работа определила механизм метилирования H3K4 комплексом Trithorax.

Debates

Как Polycomb рекрутируется к своим мишеням у млекопитающих?

У Drosophila определенные элементы ответа Polycomb рекрутируют комплексы, но у млекопитающих таргетирование менее ясно и по-разному приписывается неметилированным CpG-островкам, факторам транскрипции и РНК, оставляя логику рекрутирования активным вопросом.

Key figures

• Renato Paro
• Danny Reinberg
• Raphael Margueron
• Edith Heard
• Vincenzo Pirrotta

Seminal works

• margueron-reinberg-2011
• grossniklaus-paro-2014
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

В чем разница между белками Polycomb и Trithorax?

Белки группы Polycomb поддерживают гены в стабильном репрессированном состоянии, в то время как белки группы Trithorax поддерживают противоположное активное состояние; вместе они сохраняют решения по экспрессии генов развития неизменными на протяжении клеточных делений.

Почему метка H3K27me3 важна для памяти?

PRC2 как наносит H3K27me3, так и стимулируется ею, поэтому репрессивная метка может распространяться и восстанавливаться после репликации ДНК, позволяя репрессированному состоянию наследоваться дочерними клетками.