Эпигенетическое наследование и клеточная память
Эпигенетическое наследование и клеточная память касаются того, как клетка поддерживает свою программу экспрессии генов и идентичность в процессе клеточных делений без изменения основной последовательности ДНК. Один и тот же геном может определять клетку печени или нейрон, потому что состояния хроматина — паттерны метилирования ДНК, модификации гистонов и организация более высокого порядка — передаются через репликацию ДНК и митоз, давая дочерним клеткам память о регуляторных решениях, принятых их родителями.
Definition
Эпигенетическое наследование — это передача состояний экспрессии генов или конфигураций хроматина от клетки к ее потомкам (или, в некоторых случаях, через поколения) посредством механизмов, отличных от изменений в последовательности ДНК; клеточная память — это сохранение этих состояний, лежащее в основе стабильной клеточной идентичности.
Scope
Эта область знакомит читателя с механизмами, позволяющими состояниям хроматина сохраняться на протяжении клеточного цикла: как метки копируются на репликационной вилке, как системы Polycomb и Trithorax фиксируют репрессированные и активные состояния, и как организация хроматина и биомолекулярные конденсаты способствуют стабильности доменов. Она рассматривает клеточную память как справочную тему в молекулярной генетике и биологии развития, а не как клиническое руководство.
Sub-topics
Core questions
- Как метки хроматина копируются на дочерние нити, чтобы состояния экспрессии сохранялись после репликации ДНК?
- Какие системы считывают и перезаписывают метку, чтобы она самоподдерживалась, а не разбавлялась при каждом делении?
- Как комплексы Polycomb и Trithorax устанавливают и поддерживают наследуемые репрессированные и активные состояния?
- Какую роль играют организация хроматина более высокого порядка и фазовое разделение в стабилизации памяти?
Key concepts
- Митотическая наследуемость состояний хроматина
- Поддержание метилирования ДНК
- Модификации гистонов и гистоновый код
- Системы памяти Polycomb (репрессивные) и Trithorax (активные)
- Распространение меток, сопряженное с репликацией
- Гетерохроматин и домены хроматина более высокого порядка
- Биомолекулярные конденсаты и фазовое разделение
Key theories
- Самошаблонирование меток хроматина по принципу «чтение-запись»
- Центральное предположение состоит в том, что наследуемые состояния хроматина самоподдерживаются, потому что фермент, который записывает метку, рекрутируется той же меткой, уже присутствующей (положительная обратная связь или петля «чтение-запись»), что позволяет восстанавливать состояние на вновь реплицированном хроматине, а не разбавлять его.
- Гипотеза гистонового кода
- Гипотеза гистонового кода постулирует, что комбинации модификаций гистонов считываются эффекторными белками для определения различных нижестоящих состояний, обеспечивая информационный слой, который может кодировать и способствовать распространению программ экспрессии.
Mechanisms
Клеточная память основывается на нескольких взаимосвязанных механизмах. Метилирование ДНК копируется полуконсервативно, при этом поддерживающий аппарат распознает гемиметилированные CpG-сайты после репликации. Модификации гистонов не копируются непосредственно по матрице, поэтому родительские гистоны рециркулируются на дочерние нити и служат затравками, из которых ферменты-«писатели» восстанавливают локальный паттерн; многие «писатели» рекрутируются своим собственным продуктом, создавая самоподдерживающиеся петли «чтения-записи». Репрессорные комплексы Polycomb депонируют и распространяют метилирование H3K27 для поддержания сайленсированных состояний, в то время как активность группы Trithorax поддерживает противоположные активные состояния. Организация более высокого порядка — домены гетерохроматина и, в некоторых моделях, фазово-разделенные конденсаты — может буферизовать и распространять эти состояния по областям хроматина, способствуя их стабильности во время деления.
Clinical relevance
Стабильные, но обратимые состояния хроматина лежат в основе нормальной дифференцировки, а их нарушение описывается при раке и нарушениях развития, поэтому эта область является частью базового генетического образования. Данная статья объясняет, как клеточная память генерируется и поддерживается; она описывает биологию и не является основой для индивидуальной диагностики или принятия решений о лечении.
History
Идея о том, что состояния экспрессии генов могут наследоваться без изменения последовательности ДНК, возникла из работ двадцатого века по хроматину и позиционному эффекту вариабельности, была уточнена открытием поддержания метилирования ДНК и систем памяти Polycomb и Trithorax у дрозофилы, а затем переформулирована в молекулярных терминах с появлением гипотезы гистонового кода около 2000 года. Последующие работы связали распространение меток с репликационной вилкой и, в последнее время, с организацией хроматина более высокого порядка и биомолекулярными конденсатами.
Key figures
- C. David Allis
- Thomas Jenuwein
- Danny Reinberg
- Genevieve Almouzni
- Robin Allshire
Related topics
Seminal works
- allis-jenuwein-2001
- kouzarides-2007
- margueron-reinberg-2011
- probst-2009
Frequently asked questions
- Как идентичная ДНК может производить множество различных стабильных типов клеток?
- Различные типы клеток несут различные состояния хроматина — паттерны метилирования ДНК и модификаций гистонов — на одной и той же последовательности ДНК, и эти состояния передаются через клеточное деление, так что каждая линия клеток сохраняет свою идентичность.
- Является ли эпигенетическая память постоянной?
- Она стабильна, но, как правило, обратима: состояния хроматина могут поддерживаться на протяжении многих делений, но также могут быть сброшены или перепрограммированы, например, во время развития или экспериментального перепрограммирования.