Фазовое разделение и домены хроматина

Фазовое разделение — это предложенный принцип организации хроматина, при котором мультивалентные взаимодействия между белками, нуклеиновыми кислотами и модифицированными гистонами приводят к образованию безмембранных компартментов — биомолекулярных конденсатов, — концентрирующих специфические факторы. Применительно к хроматину эта модель предлагает способ построения и стабилизации дискретных доменов, таких как гетерохроматин, что может способствовать хранению и распространению состояний экспрессии генов.

Definition

Фазовое разделение в хроматине — это расслоение биомолекул на конденсированные, жидкоподобные компартменты посредством мультивалентных взаимодействий; домены хроматина — это пространственно обособленные, функционально когерентные области генома (например, гетерохроматин или активные компартменты), которые такая организация, среди прочих механизмов, может помогать определять и поддерживать.

Scope

Тема охватывает концепцию жидкостно-жидкостного фазового разделения применительно к хроматину, доказательства того, что гетерохроматин и транскрипционный аппарат могут образовывать конденсаты, а также то, как этот принцип организации связан со стабильностью доменов хроматина и клеточной памятью. Это справочная тема в молекулярной и биофизической биологии, представленная как развивающаяся модель, а не клиническое руководство.

Core questions

• Могут ли гетерохроматин и транскрипционный аппарат образовывать фазово-разделенные конденсаты в клетках?
• Как фазовое разделение может способствовать установлению и стабилизации дискретных доменов хроматина?
• Способствует ли компартментализация посредством конденсатов наследуемости состояний хроматина?
• Насколько убедительны доказательства того, что фазовое разделение, а не другие силы, управляет формированием доменов?

Key concepts

• Жидкостно-жидкостное фазовое разделение
• Биомолекулярные конденсаты
• Мультивалентность и внутренне неупорядоченные области
• HP1 и гетерохроматиновые конденсаты
• Транскрипционные конденсаты на энхансерах
• Домены и компартменты хроматина

Key theories

Модель фазового разделения компартментализации хроматина

Модель предполагает, что мультивалентные взаимодействия — например, белки HP1, связывающие H3K9-метилированные нуклеосомы, или коактиваторы, кластеризующиеся на суперэнхансерах, — приводят к жидкостно-жидкостному фазовому разделению, которое концентрирует факторы в конденсаты, формируя гетерохроматиновые и транскрипционные компартменты и потенциально буферизуя и распространяя их состояния.

Mechanisms

В модели фазового разделения белки с мультивалентными или внутренне неупорядоченными областями подвергаются концентрационно-зависимому расслоению на жидкоподобные капли, которые концентрируют определённые молекулы и исключают другие. Для гетерохроматина белки HP1, связывающие H3K9-метилированные нуклеосомы, могут образовывать капли in vitro и были ассоциированы с компартментами гетерохроматина в клетках, предлагая способ собирать и изолировать сайленсированный хроматин в когерентный домен. Аналогичная логика была предложена для транскрипционного контроля, где коактиваторы и транскрипционный аппарат могут кластеризоваться в конденсаты в высокоактивных областях. Концентрируя «писателей», «читателей» и структурные факторы, такие компартменты могли бы усиливать локальное состояние хроматина и способствовать его сохранению, хотя степень, в которой само по себе фазовое разделение управляет этими доменами в живых клетках, остаётся предметом активных исследований.

Clinical relevance

Биология конденсатов всё чаще обсуждается в связи с регуляцией генов и заболеваниями, а понимание компартментализации хроматина является частью фундаментального молекулярно-биологического образования. Данная статья представляет развивающуюся организационную модель и не является основой для принятия диагностических или лечебных решений.

History

Жидкостно-жидкостное фазовое разделение вошло в клеточную биологию благодаря исследованиям безмембранных органелл в начале 2010-х годов, будучи представленным как общий принцип организации. Оно было распространено на хроматин в 2017 году, когда два исследования сообщили, что белки HP1 образуют жидкие капли и что фазовое разделение может управлять формированием доменов гетерохроматина, а также когда была предложена модель фазового разделения для транскрипционного контроля. Эта концепция остаётся предметом активных дебатов по мере совершенствования методов тестирования фазового поведения в живых клетках.

Debates

Действительно ли фазовое разделение управляет формированием доменов хроматина в клетках?

Хотя образование капель in vitro и некоторые клеточные наблюдения подтверждают модель конденсатов для гетерохроматина и транскрипции, критики отмечают, что жидкоподобный вид не доказывает, что фазовое разделение является причинным организатором in vivo, и альтернативные или дополнительные механизмы остаются правдоподобными.

Key figures

• Anthony Hyman
• Geeta Narlikar
• Gary Karpen
• Richard Young
• Clifford Brangwynne

Seminal works

• larson-2017
• strom-2017
• hnisz-2017
• hyman-2014

Frequently asked questions

Что такое биомолекулярный конденсат?

Это безмембранный, жидкоподобный компартмент, который образуется, когда мультивалентные биомолекулы расслаиваются из окружающей среды, концентрируя специфические белки и нуклеиновые кислоты; белки хроматина, такие как HP1, могут образовывать такие конденсаты.

Как фазовое разделение может быть связано с клеточной памятью?

Собирая «писателей», «читателей» и структурные факторы в когерентный компартмент, конденсаты могли бы усиливать локальное состояние хроматина и способствовать его сохранению, хотя вопрос о том, действительно ли фазовое разделение управляет наследуемыми доменами в клетках, всё ещё исследуется.