Метилирование гистонов

Метилирование гистонов — это присоединение от одной до трех метильных групп к остаткам лизина или аргинина в гистоновых белках. В отличие от ацетилирования, оно не изменяет заряд гистонов и не является однозначно активирующим или репрессивным: его эффект зависит от того, какой остаток модифицирован и сколько метильных групп присоединено, что делает его богато информативным маркером, считываемым специализированными эффекторными белками.

Definition

Метилирование гистонов — это ферментативное, обратимое присоединение метильных групп к остаткам лизина или аргинина гистонов, в результате чего образуются метки, транскрипционное значение которых зависит от модифицированного остатка и степени метилирования, и которые интерпретируются специфическими считывающими доменами.

Scope

Статья охватывает метилирование лизина и аргинина гистонов, зависимое от положения и состояния значение меток (например, метилирование H3K4 по сравнению с H3K9 или H3K27), ферменты-«писатели» и «ластик», а также то, как белки-«читатели» интерпретируют эти метки. Это справочно-образовательный материал, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как значение метильной метки зависит от положения остатка и степени метилирования?
• Какие метки связаны с активным по сравнению с репрессированным хроматином?
• Какие ферменты добавляют и удаляют метилирование лизина и аргинина?
• Как считывающие домены различают состояния моно-, ди- и триметилирования?

Key concepts

• Метилирование лизина (моно-, ди-, три-)
• Метилирование аргинина
• Метилирование H3K4 (активное)
• Метилирование H3K9 и H3K27 (репрессивное)
• Гистоновые метилтрансферазы («писатели»)
• Гистоновые деметилазы («ластик»)
• Хромо-, Tudor- и PHD-считывающие домены

Mechanisms

Метильные группы переносятся от S-аденозилметионина к боковым цепям лизина или аргинина гистоновыми метилтрансферазами. Поскольку метилирование не изменяет заряд, его последствия считываются косвенно: эффекторные белки, содержащие хромодомены, Tudor-домены, PHD-пальцы и связанные с ними модули, связываются со специфическими метилированными остатками и рекрутируют активирующие или репрессивные комплексы. Различные сайты имеют разные значения по умолчанию — метилирование H3K4 в целом связано с активными промоторами, тогда как метилирование H3K9 и H3K27 маркирует репрессированные и гетерохроматиновые области — а количество метильных групп (моно-, ди- или три-) дополнительно настраивает распознавание. Метки удаляются гистоновыми деметилазами, что делает метилирование динамичным, а не постоянным.

Clinical relevance

Гистоновые метилтрансферазы и деметилазы изучаются как регуляторы развития и как мишени для лекарственных препаратов в исследованиях, а дисрегуляция метилирования гистонов описана при онкологических и developmental disorders (нарушениях развития). Эта статья предоставляет описательную информацию и не является основанием для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Зависимая от положения и степени интерпретация метилирования гистонов, организация «писатель-читатель-ластик» и существование гистоновых деметилаз хорошо установлены в обзорах Greer и Shi, а также Black и соавторов; обратимость метилирования аргинина была освещена в работах, таких как работа Wang и соавторов по PAD4. Точное функциональное присвоение менее изученных сайтов метилирования продолжает уточняться.

History

Метилирование гистонов было биохимически известно десятилетиями, но было переосмыслено в начале 2000-х годов, когда было показано, что метилтрансферазы откладывают сайт-специфические метки, связанные с определенными состояниями хроматина, и снова, когда долгое время существовавшее предположение о необратимости метилирования было опровергнуто открытием гистоновых деметилаз. Эти открытия установили метилирование как динамический, считываемый и обратимый компонент системы модификации гистонов.

Debates

Является ли метилирование гистонов инструктивным или лишь коррелирует с состоянием хроматина?

Сайт-специфические метильные метки сильно коррелируют с активными или репрессированными состояниями, но является ли данная метка инструктивной для состояния или является следствием транскрипционной активности, зависит от остатка и контекста и остается предметом дискуссий.

Key figures

• Yang Shi
• Thomas Jenuwein
• Eric Greer
• Johnathan Whetstine
• Tony Kouzarides

Seminal works

• greer-shi-2012
• black-2012
• wang-2004

Frequently asked questions

Метилирование гистонов активирует или репрессирует?

Оно может быть и тем, и другим. Эффект зависит от того, какой остаток метилирован и сколько метильных групп присоединено; например, метилирование H3K4 связано с активным хроматином, тогда как метилирование H3K9 и H3K27 связано с репрессией.

Может ли метилирование гистонов быть обратимым?

Да. Хотя когда-то считалось постоянным, метилирование гистонов удаляется ферментами гистоновыми деметилазами, что делает его динамичной и обратимой меткой.