Эпигенетическое наследование посредством митоза

Эпигенетическое наследование посредством митоза — это передача состояний экспрессии генов и конфигураций хроматина от материнской клетки двум дочерним клеткам при каждом соматическом делении. Оно является основой стабильной клеточной идентичности: когда клетка делится, ее потомки наследуют не только геном, но и «память» о том, какие гены были активны, а какие нет, так что дифференцированная линия остается дифференцированной.

Definition

Эпигенетическое наследование посредством митоза — это передача наследуемых состояний хроматина или программ экспрессии от делящейся клетки ее дочерним клеткам через механизмы, отличные от изменения последовательности ДНК, так что дочерние клетки восстанавливают родительское регуляторное состояние.

Scope

Тема охватывает, как состояния хроматина переживают деструктивные события S-фазы и митоза — смещение и разбавление гистонов, временную потерю транскрипции и конденсацию хромосом — и как они восстанавливаются впоследствии. Она сосредоточена на соматическом (митотическом) наследовании и рассматривает предмет как молекулярную биологию и биологию развития, а не как клинические рекомендации.

Core questions

• Как состояние хроматина переживает репликацию ДНК, когда родительские гистоны разбавляются вдвое по двум дочерним нитям?
• Что позволяет самоподдерживающейся метке восстанавливаться, а не постепенно теряться в течение последовательных делений?
• Как поддерживается транскрипционная «память» во время митоза, когда большая часть транскрипции подавлена?

Key concepts

• Митотическая наследуемость состояний экспрессии
• Рециркуляция и разбавление гистонов при репликации
• Восстановление меток до следующей S-фазы
• Митотическое «запоминание» (mitotic bookmarking)
• Стабильность против обратимости клеточной «памяти»

Key theories

Самоматричное восстановление разбавленных меток

Поскольку родительские гистоны и их модификации разделяются между двумя дочерними нитями и тем самым разбавляются, считается, что точное наследование зависит от ферментов-«писателей», которые распознают остаточную родительскую метку и копируют ее на вновь депонированные гистоны, восстанавливая полный паттерн до следующего деления.

Mechanisms

Во время S-фазы нуклеосомы перед репликационной вилкой разбираются, и родительские гистоны распределяются по обеим дочерним нитям, где они смешиваются с вновь синтезированными гистонами; это вдвое уменьшает плотность любой модификации. Следовательно, для точного наследования требуется, чтобы остаточные родительские метки служили матрицей для модификации новых гистонов, часто посредством ферментов-«писателей», рекрутируемых их собственным продуктом. В митозе конденсация и прекращение большей части транскрипции угрожают регуляторной информации, и одним из предложенных решений является митотическое «запоминание» (mitotic bookmarking), при котором определенные факторы или метки остаются связанными с ключевыми локусами, чтобы пометить их для быстрой реактивации. Вместе репликационно-связанное восстановление и «запоминание» позволяют дочерним клеткам восстанавливать родительское состояние хроматина.

Clinical relevance

Точное митотическое наследование поддерживает стабильность дифференцированных клеток, и нарушения этой точности обсуждаются в контексте аберрантных клеточных состояний; поэтому эта тема появляется в базовом генетическом обучении. Она описывает, как распространяется «память», и не является основой для индивидуальной диагностики или лечения.

History

Доказательства того, что состояния экспрессии могут сохраняться при делении, накапливались в течение двадцатого века в результате исследований позиционного эффекта вариации, инактивации Х-хромосомы и сайленсинга Polycomb. Молекулярное обоснование укрепилось с появлением гипотезы гистонового кода и с детальными исследованиями того, как нуклеосомы и их метки ведут себя у репликационной вилки, что переосмыслило митотическое наследование как проблему восстановления разбавленной информации в каждом клеточном цикле.

Debates

Являются ли модификации гистонов действительно наследуемыми носителями «памяти» или они являются следствием других сигналов?

Остается предметом дискуссий, являются ли гистоновые метки сами по себе самовоспроизводящимися единицами наследования, или они восстанавливаются в каждом цикле специфическими для последовательности факторами и метилированием ДНК; как восстановление посредством циклов «чтения-записи», так и повторное инструктирование вышестоящими регуляторами поддерживаются в различных системах.

Key figures

• Genevieve Almouzni
• Danny Reinberg
• Robin Allshire
• C. David Allis

Seminal works

• allis-jenuwein-2001
• probst-2009
• margueron-reinberg-2011

Frequently asked questions

Как запоминается состояние «включено/выключено» гена при делении клетки?

Метки хроматина и рециркулированные родительские гистоны, перенесенные на дочерние нити, действуют как матрицы, а ферменты-«писатели» восстанавливают полный паттерн после репликации, так что каждая дочерняя клетка восстанавливает родительское состояние экспрессии.

Что такое митотическое «запоминание» (mitotic bookmarking)?

Это удержание определенных факторов или меток в ключевых генах во время митоза, когда большая часть транскрипции подавлена, чтобы эти гены могли быть быстро реактивированы, как только клетка выйдет из деления.