Эпигенетическая регуляция развития и дифференцировки

Эпигенетическая регуляция развития и дифференцировки касается того, как клетки, имеющие один геном, приобретают и поддерживают различные идентичности. По мере того как оплодотворенная яйцеклетка дает начало специализированным типам клеток, наследуемые состояния хроматина — метилирование ДНК, модификации гистонов, позиционирование нуклеосом и некодирующие РНК — постепенно ограничивают экспрессию генов, так что каждая линия транскрибирует соответствующие гены, подавляя при этом гены других судеб. Эта область рассматривает эпигенетическую логику решений о судьбе клеток как справочную тему в генетике и геномике.

Definition

Эпигенетическая регуляция развития и дифференцировки — это совокупность наследуемых, основанных на хроматине механизмов, которые устанавливают, ограничивают и стабилизируют специфичные для типа клеток программы экспрессии генов в процессе перехода от тотипотентной зиготы к дифференцированным клеткам без изменений в основной последовательности ДНК.

Scope

Эта область охватывает концептуальные и молекулярные основы того, как эпигенетические состояния определяют развитие: метафору эпигенетического ландшафта, бивалентные и подготовленные состояния хроматина плюрипотентных клеток, активацию и деактивацию регуляторных элементов развития, а также коммитирование предшественников к специфическим линиям. Она организует четыре темы, охватывающие топологию ландшафта, маркеры плюрипотентности и дифференцировки, энхансеры и сайленсеры развития, а также спецификацию клеточных линий. Это образовательный справочный материал, а не клиническое руководство.

Sub-topics

• Cell-Lineage Specification
• Developmental Enhancers and Silencers
• Epigenetic Landscape and Waddington Topology
• Pluripotency and Differentiation Marks

Core questions

• Как генетически идентичные клетки устанавливают и поддерживают различные идентичности?
• Какие состояния хроматина поддерживают гены развития в подготовленном состоянии для активации в стволовых клетках?
• Как регуляторные элементы избирательно активируются или подавляются по мере расхождения линий?
• Насколько стабильны и насколько обратимы дифференцированные эпигенетические состояния?

Key concepts

• Клеточная потентность (тотипотентность, плюрипотентность, мультипотентность)
• Метилирование и деметилирование ДНК
• Модификации гистонов и гистоновый код
• Бивалентные и подготовленные домены хроматина
• Энхансеры и сайленсеры развития
• Коммитирование линии и канализация
• Репрограммирование и индуцированная плюрипотентность

Key theories

Эпигенетический ландшафт

Метафора Уоддингтона изображает развитие как мрамор, катящийся по разветвленному ландшафту долин, где прогрессивно коммитированные клеточные судьбы соответствуют углубляющимся впадинам; она представляет дифференцировку как канализированный, все более ограниченный выбор между траекториями.

Бивалентный (подготовленный) хроматин

В плюрипотентных клетках ключевые гены развития несут как активирующие (H3K4me3), так и репрессивные (H3K27me3) гистоновые метки, удерживая их в молчащем, но подготовленном состоянии, так что сигналы линии могут быстро разрешить домен в сторону активации или стабильной репрессии.

Mechanisms

В процессе развития эпигенетическая информация закладывается и считывается скоординированными слоями. Метилирование ДНК, депонируемое и поддерживаемое метилтрансферазами и удаляемое посредством активного и пассивного деметилирования, подавляет гены, не соответствующие линии, и стабилизирует коммитирование; модификации гистонов маркируют промоторы, энхансеры и тела генов в соответствии с состоянием активности, а взаимодействие между метилированием и гистоновыми метками является взаимным и самоподдерживающимся. В плюрипотентных клетках бивалентные домены поддерживают регуляторы развития в подготовленном состоянии, и по мере расхождения линий они разрешаются в сторону активации или репрессии, опосредованной Polycomb. Обратимость этих состояний демонстрируется репрограммированием: определенные факторы транскрипции могут вернуть дифференцированную клетку в плюрипотентное состояние, показывая, что дифференцированный эпигеном стабилен, но не необратим.

Clinical relevance

Понимание того, как эпигенетические состояния устанавливаются и поддерживаются во время дифференцировки, лежит в основе регенеративной медицины, биологии стволовых клеток и изучения нарушений развития, а также обеспечивает контекст для понимания того, как неправильно установленные эпигенетические состояния способствуют развитию заболеваний. Эта область является описательным справочным материалом, объясняющим, как кодируется клеточная идентичность; она не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

History

Концептуальные корни лежат в представлении Конрада Уоддингтона середины XX века об эпигенетическом ландшафте и канализации. Молекулярная эра началась, когда метилирование ДНК и модификации гистонов были связаны с подавлением генов и клеточной памятью, что было синтезировано в обзорах, таких как описание репрограммирования в развитии млекопитающих Рейком и коллегами (2001) и концепция Седара и Бергмана, связывающая метилирование с гистоновыми метками (2009). Затем полногеномное профилирование выявило бивалентный хроматин в стволовых клетках (Bernstein et al., 2006), а демонстрация Такахаши и Яманаки в 2006 году индуцированной плюрипотентности показала, что дифференцированный эпигеном может быть экспериментально сброшен.

Debates

Насколько наследуемы и инструктивны эпигенетические метки во время дифференцировки?

Остается предметом дискуссий вопрос о том, определяют ли хроматиновые метки, такие как метилирование ДНК и модификации гистонов, решения о судьбе клеток или в значительной степени следуют программам, управляемым факторами транскрипции; обзоры подчеркивают их взаимную, контекстно-зависимую связь, а не единую причинно-следственную иерархию.

Key figures

• Conrad Waddington
• Wolf Reik
• Bradley Bernstein
• Shinya Yamanaka
• Howard Cedar

Seminal works

• waddington-1957
• reik-2001
• bernstein-2006
• takahashi-yamanaka-2006

Frequently asked questions

Как клетки с одинаковой ДНК могут стать такими разными?

Дифференцировка регулируется эпигенетическими состояниями — паттернами метилирования ДНК, модификации гистонов и организации хроматина, — которые избирательно активируют и подавляют гены, придавая каждому типу клеток отдельную программу экспрессии из одного общего генома.

Зафиксированы ли дифференцированные клетки в своей судьбе навсегда?

Дифференцированные эпигенетические состояния стабильны, но не необратимы; эксперименты по репрограммированию, такие как индуцированная плюрипотентность, показывают, что соответствующие факторы могут вернуть специализированную клетку в плюрипотентное состояние.