Репликация ДНК и распространение эпигенетических меток

Репликация ДНК является моментом наибольшего испытания для эпигенетической памяти: по мере прохождения репликационной вилки нуклеосомы смещаются, родительские гистоны распределяются между двумя дочерними нитями, а метилирование ДНК временно становится гемиметилированным. То, как хроматиновые метки копируются или восстанавливаются во время и после репликации, определяет, сохранятся ли состояния экспрессии в следующем поколении клеток.

Definition

Распространение меток при репликации ДНК — это совокупность процессов, посредством которых метилирование ДНК и модификации гистонов копируются на вновь реплицированные дочерние нити или восстанавливаются на них, так что родительское состояние хроматина наследуется, а не утрачивается.

Scope

Тема охватывает молекулярные события на репликационной вилке и за ней, которые обеспечивают распространение эпигенетической информации: поддержание метилирования ДНК вновь скопированных сайтов CpG, рециркуляцию и сегрегацию родительских гистонов, а также восстановление модификаций гистонов на дочернем хроматине. Это справочная тема в молекулярной биологии и не предоставляет клинических рекомендаций.

Core questions

• Как метилирование ДНК копируется на новую нить на гемиметилированных сайтах после репликации?
• Как родительские гистоны рециркулируются и распределяются между двумя дочерними нитями?
• Как модификации гистонов, которые не копируются по матрице, восстанавливаются до полной плотности перед следующим делением?

Key concepts

• Распознавание гемиметилированных CpG
• Поддерживающая метилтрансфераза DNMT1 и UHRF1
• Рециркуляция и депонирование гистонов
• Симметричная сегрегация родительских гистонов
• Восстановление модификаций за вилкой
• Время репликации и состояние хроматина

Key theories

Засеивание восстановления меток рециркулированными гистонами

Родительские модифицированные гистоны рециркулируются на обе дочерние нити при репликации, где они служат затравками; ферменты-«писатели» распознают остаточную метку и копируют ее на соседние новые гистоны, восстанавливая паттерн модификации — предложенный механизм наследования состояний, основанных на гистонах, которые не являются непосредственно матричными.

Mechanisms

Полуконсервативная репликация ДНК оставляет каждый новый сайт CpG гемиметилированным; поддерживающая метилтрансфераза DNMT1, рекрутируемая через UHRF1, которая связывается с гемиметилированной ДНК, копирует паттерн метилирования на дочернюю нить. Что касается гистонов, родительские нуклеосомы вытесняются перед вилкой, и их компоненты рециркулируются на обе дочерние нити, смешиваясь с вновь синтезированными, в значительной степени немодифицированными гистонами, что вдвое уменьшает локальную плотность любой модификации. Аппарат, ассоциированный с реплисомой, помогает распределять родительские гистоны примерно симметрично между двумя нитями, а затем ферменты-«писатели» восстанавливают модификации, используя рециркулированные гистоны в качестве матриц. Поддержание метилирования ДНК и связанное с репликацией восстановление гистонов вместе позволяют восстановить родительское состояние хроматина до следующего клеточного цикла.

Clinical relevance

Ошибки в поддержании метилирования и связанной с репликацией сборке хроматина обсуждаются в связи с нестабильностью генома и заболеваниями, и эта тема является частью фундаментального образования о том, как сохраняются наследуемые состояния хроматина. Она описывает молекулярные процессы и не является основой для индивидуальной диагностики или лечения.

History

Идея о том, что метилирование ДНК может копироваться на гемиметилированных сайтах, была предложена, когда паттерны метилирования были впервые описаны, и была подтверждена идентификацией активности поддерживающей метилтрансферазы, а позднее — UHRF1 как считывателя, который рекрутирует DNMT1 к гемиметилированной ДНК. Параллельно десятилетия работы по сборке хроматина прояснили, как родительские гистоны рециркулируются на вилке, а более поздние исследования касались того, как контролируется их распределение между двумя дочерними нитями.

Debates

Насколько симметрична сегрегация родительских гистонов, и имеет ли это значение для памяти?

Вопрос о том, распределяются ли рециркулированные родительские гистоны равномерно между обеими дочерними нитями, и насколько сильно асимметрия будет влиять на наследование состояний хроматина, является активным вопросом, изучаемым с помощью компонентов реплисомы, которые влияют на депонирование гистонов.

Key figures

• Genevieve Almouzni
• Steven Jacobsen
• Zhiguo Zhang
• Anja Groth

Seminal works

• probst-2009
• bostick-2007
• margueron-reinberg-2011

Frequently asked questions

Как копируется метилирование ДНК при делении клетки?

После репликации каждый сайт гемиметилирован; UHRF1 распознает гемиметилированную ДНК и рекрутирует поддерживающую метилтрансферазу DNMT1, которая добавляет метилирование к новой нити, чтобы соответствовать родительскому паттерну.

Если модификации гистонов не копируются по матрице, как они наследуются?

Родительские модифицированные гистоны рециркулируются на дочерние нити и действуют как затравки; ферменты-«писатели» распознают остаточные метки и копируют их на соседние новые гистоны, восстанавливая паттерн перед следующим делением.