Реакции I фазы

Реакции I фазы представляют собой первый этап метаболизма лекарственных средств, в ходе которого ферменты вводят или раскрывают реактивную функциональную группу в молекуле лекарства посредством окисления, восстановления или гидролиза. Эти реакции, в которых доминируют ферменты цитохрома P450, подготавливают липофильные лекарства к выведению и могут приводить к образованию как неактивных, так и активных метаболитов, а иногда и реактивных соединений.

Definition

Реакции I фазы — это реакции функционализации в метаболизме лекарственных средств, при которых окисление, восстановление или гидролиз вводят или раскрывают полярную функциональную группу (такую как гидроксильная, амино- или карбоксильная группа) в лекарстве, обычно в качестве предварительного этапа перед конъюгацией и экскрецией.

Scope

Эта тема охватывает химию и энзимологию метаболизма I фазы (функционализации) — окисление, восстановление и гидролиз — семейства ферментов, которые его осуществляют, и его последствия, включая биоактивацию и образование реактивных метаболитов. Это справочное описание механизмов и не содержит клинических рекомендаций или указаний по дозированию.

Core questions

• Какие химические превращения определяют метаболизм I фазы и какие ферменты их осуществляют?
• Как реакции I фазы могут превратить лекарство в активный или реактивный метаболит?
• Как генетические вариации ферментов I фазы влияют на клиренс лекарств?

Key concepts

• Функционализация (окисление, восстановление, гидролиз)
• Окисление, опосредованное цитохромом P450
• Не-CYP ферменты I фазы (флавинмонооксигеназы, эстеразы, эпоксидгидролазы)
• Активные и неактивные метаболиты
• Биоактивация и реактивные метаболиты
• Активация пролекарства

Mechanisms

В метаболизме I фазы ферменты добавляют или раскрывают полярную функциональную группу в лекарстве. Окисление, осуществляемое в основном ферментами цитохрома P450, является наиболее распространенным путем и включает гидроксилирование, деалкилирование и связанные с ними реакции; восстановление и гидролиз (последний осуществляется эстеразами и амидазами) обрабатывают другие субстраты (Wilkinson, 2005). Образующийся метаболит может быть фармакологически неактивным, может сохранять или приобретать активность (как при активации пролекарства) или, в некоторых случаях, может быть химически реактивным соединением, способным связываться с клеточными макромолекулами — процесс биоактивации, который может способствовать лекарственно-индуцированной токсичности (Park et al., 2005). Поскольку ферменты I фазы, особенно CYP, генетически изменчивы, скорость и баланс этих превращений различаются у разных людей (Ingelman-Sundberg, 2004).

Clinical relevance

Метаболизм I фазы определяет, инактивируется ли лекарство, активируется ли оно или превращается в потенциально вредный метаболит, что помогает объяснить различия в эффективности и некоторые побочные реакции. Эта статья описывает эти механизмы для справки и не является основой для индивидуального дозирования или принятия решений о лечении.

History

Разделение метаболизма лекарственных средств на этап функционализации и последующий этап конъюгации — позднее названные фазой I и фазой II — было сформулировано Р. Т. Уильямсом в середине двадцатого века и остается организующей основой для этой области. Последующее выявление ферментов цитохрома P450 как основных оксидаз I фазы и признание биоактивации как токсикологического механизма уточнили эту картину (Wilkinson, 2005; Park et al., 2005).

Key figures

• Grant Wilkinson
• Magnus Ingelman-Sundberg
• B. Kevin Park
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wilkinson-2005
• park-2005

Frequently asked questions

В чем разница между метаболизмом I и II фазы?

Реакции I фазы добавляют или раскрывают функциональную группу посредством окисления, восстановления или гидролиза, в то время как реакции II фазы присоединяют более крупную эндогенную молекулу (конъюгация), чтобы сделать соединение более водорастворимым; I фаза часто предшествует II фазе, но они также могут происходить независимо.

Может ли реакция I фазы сделать лекарство более опасным?

Иногда — метаболизм I фазы может превратить лекарство в химически реактивный метаболит (биоактивация), что в некоторых случаях способствует тканевой токсичности, такой как лекарственно-индуцированное поражение печени.