Ферменты конъюгации II фазы

Ферменты конъюгации II фазы присоединяют эндогенную химическую группу — такую как глюкуроновая кислота, сульфат, глутатион или ацетильная группа — к лекарственному средству или его метаболиту I фазы, делая его более водорастворимым и облегчая выведение. Эти ферменты-трансферазы, включая УДФ-глюкуронозилтрансферазы, сульфотрансферазы, глутатион-S-трансферазы, N-ацетилтрансферазы и тиопурин-S-метилтрансферазу, являются важным и генетически вариабельным звеном метаболизма лекарственных средств.

Definition

Ферменты конъюгации II фазы — это ферменты-трансферазы, которые ковалентно присоединяют эндогенную часть (такую как глюкуроновая кислота, сульфат, глутатион, ацетильная группа или метильная группа) к лекарственному средству или его метаболиту, что, как правило, увеличивает водорастворимость и способствует выведению.

Scope

Эта тема охватывает основные семейства ферментов II фазы (конъюгации), катализируемые ими реакции конъюгации и фармакогеномные последствия их генетической изменчивости. Это справочное описание механизмов и не содержит инструкций по дозированию или лечению.

Core questions

• Какие реакции конъюгации и семейства ферментов составляют метаболизм II фазы?
• Как генетическая изменчивость конъюгирующих ферментов влияет на выведение лекарственных средств и токсичность?
• Когда конъюгация инактивирует лекарственное средство, а когда изменяет его диспозицию другими способами?

Key concepts

• Глюкуронирование (УДФ-глюкуронозилтрансферазы, UGTs)
• Сульфатирование (сульфотрансферазы, SULTs)
• Конъюгация с глутатионом (глутатион-S-трансферазы, GSTs)
• Ацетилирование (N-ацетилтрансферазы, NAT1/NAT2)
• Метилирование (например, тиопурин-S-метилтрансфераза, TPMT)
• Кофактор-зависимый перенос эндогенной группы
• Генетический полиморфизм и дефицит ферментов

Mechanisms

Ферменты II фазы катализируют перенос эндогенной группы от кофактора к функциональной группе на лекарственном средстве или его метаболите I фазы. Глюкуронирование, наиболее заметный путь, осуществляется УДФ-глюкуронозилтрансферазами с использованием УДФ-глюкуроновой кислоты; другие пути включают сульфатирование, конъюгацию с глутатионом, ацетилирование и метилирование (Tukey & Strassburg, 2000). Присоединенная группа обычно увеличивает водорастворимость и устраняет фармакологическую активность, способствуя билиарной или почечной экскреции (Wilkinson, 2005). Некоторые из этих ферментов заметно полиморфны, поэтому наследственный дефицит или снижение активности могут замедлять выведение и увеличивать экспозицию — классическим фармакогеномным примером является снижение активности тиопурин-S-метилтрансферазы, влияющее на метаболизм тиопуринов (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Вариации в конъюгации II фазы объясняют часть межиндивидуальных различий в экспозиции лекарственных средств и, для некоторых препаратов, риск накопления при дефиците конъюгирующего фермента. Эта запись описывает эти механизмы как справочный материал и не является основой для индивидуального дозирования или принятия решений о лечении.

Epidemiology

Генетические дефициты ферментов II фазы различаются по частоте в разных популяциях; например, доли медленных и быстрых ацетиляторов (отражающие вариации NAT2) и носителей тиопурин-S-метилтрансферазы с низкой активностью различаются в зависимости от этнической принадлежности, что способствует популяционным различиям в метаболизме лекарственных средств (Evans & McLeod, 2003).

History

Конъюгация была признана второй из двух фаз метаболизма лекарственных средств Р. Т. Уильямса, а отдельные семейства трансфераз были последовательно клонированы и охарактеризованы в конце двадцатого века. Фармакогенетические открытия — в частности, полиморфизм ацетилирования и дефицит тиопурин-S-метилтрансферазы — установили ферменты II фазы как источник клинически значимых наследственных вариаций, при этом УДФ-глюкуронозилтрансферазы были подробно рассмотрены Tukey и Strassburg (2000).

Key figures

• Robert Tukey
• Christian Strassburg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

Что конъюгация делает с лекарственным средством?

Она присоединяет эндогенную химическую группу к лекарственному средству или его метаболиту, обычно делая молекулу более водорастворимой и фармакологически неактивной, чтобы организм мог легче ее вывести.

Почему дефицит фермента II фазы имеет значение?

Если конъюгирующий фермент имеет сниженную или отсутствующую активность из-за генетической изменчивости, лекарственное средство, которое зависит от этого фермента, может выводиться медленнее и накапливаться, что может увеличить риск дозозависимых эффектов для соответствующих лекарств.