Ферменты и транспортеры, метаболизирующие лекарственные средства
Ферменты и транспортеры, метаболизирующие лекарственные средства, представляют собой белковые системы, которые определяют, как организм перерабатывает лекарства: ферменты химически модифицируют лекарства, чтобы они могли быть выведены, в то время как транспортеры перемещают лекарства и их метаболиты через клеточные мембраны. Поскольку гены, кодирующие эти белки, сильно варьируются у разных людей, они являются центральной проблемой фармакогеномики и основным источником различий в реакции на лекарства.
Definition
Ферменты и транспортеры, метаболизирующие лекарственные средства, — это, соответственно, ферменты, которые катализируют химическое превращение (биотрансформацию) лекарств и других ксенобиотиков в более легко выводимые формы, и мембранные белки, которые переносят лекарства в клетки и из них, совместно определяя абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств.
Scope
Эта область знакомит читателя с ферментами, осуществляющими биотрансформацию лекарственных средств (в частности, окислительными ферментами цитохрома P450 и конъюгирующими ферментами метаболизма фазы II), а также с мембранными транспортерами, которые регулируют поглощение и выведение лекарственных средств. В ней рассматривается, как генетические вариации, индукция ферментов и ингибирование ферментов в совокупности формируют распределение лекарственных средств. Это справочный обзор механизмов, а не руководство по назначению.
Sub-topics
Core questions
- Какие ферменты и транспортеры обрабатывают данное лекарство, и как их генетические варианты изменяют его распределение?
- Как реакции фазы I и фазы II и мембранный транспорт в совокупности определяют клиренс лекарства?
- Как индукция и ингибирование ферментов вызывают клинически значимые лекарственные взаимодействия?
Key concepts
- Биотрансформация (метаболизм фазы I и фазы II)
- Ферментная система цитохрома P450
- Транспортеры поглощения и выведения лекарственных средств
- Генетический полиморфизм и фенотип метаболизатора
- Индукция и ингибирование ферментов
- Метаболизм первого прохождения и клиренс
- Абсорбция, распределение, метаболизм и выведение (ADME)
Mechanisms
Распределение лекарственных средств формируется скоординированным действием ферментов и транспортеров. Реакции фазы I, в которых доминируют ферменты цитохрома P450, вводят или обнажают функциональные группы посредством окисления, восстановления или гидролиза; реакции фазы II затем конъюгируют лекарство или его метаболит с эндогенными молекулами для увеличения растворимости в воде и содействия выведению (Wilkinson, 2005). Параллельно мембранные транспортеры контролируют, сколько лекарства поступает в клетки и ткани и как быстро оно и его метаболиты выводятся, влияя на абсорбцию, тканевую экспозицию и выведение (International Transporter Consortium, 2010). Наследуемые вариации в генах, кодирующих эти белки, изменяют их количество или активность, так что люди предсказуемо различаются в том, как они метаболизируют и транспортируют одно и то же лекарство (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003).
Clinical relevance
Понимание этих ферментных и транспортных систем объясняет большую часть межличностной изменчивости в реакции на лекарства и в восприимчивости к лекарственным взаимодействиям, а также обеспечивает механистическую основу для фармакогеномного тестирования. Эта статья описывает, как работают системы, в качестве справочного материала для интерпретации этой изменчивости; она не предоставляет правил дозирования или индивидуальных рекомендаций по лечению.
Epidemiology
Вариантные аллели, влияющие на метаболизм и транспорт лекарственных средств, распространены во всем мире, и их частоты заметно различаются в разных популяциях предков, что является одной из причин различий в реакции на лекарства между группами. Фармакогеномная литература документирует, что большая часть широко используемых лекарств обрабатывается небольшим числом высокополиморфных ферментов и транспортеров (Evans & McLeod, 2003).
History
Признание того, что наследуемые различия формируют реакцию на лекарства, возникло из фармакогенетики середины двадцатого века и ускорилось по мере клонирования и характеристики генов, кодирующих отдельные ферменты и транспортеры. Знаковые обзоры Эванса и Реллинга (1999) и Эванса и Маклеода (2003) переосмыслили эту работу как фармакогеномику, в то время как Уилкинсон (2005) синтезировал метаболическую основу межиндивидуальной изменчивости, а Международный консорциум транспортеров (2010) закрепил параллельную важность мембранных транспортеров.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Grant Wilkinson
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wilkinson-2005
- itc-2010
Frequently asked questions
- В чем разница между ферментами, метаболизирующими лекарственные средства, и транспортерами лекарственных средств?
- Ферменты химически изменяют лекарство, чтобы оно могло быть расщеплено и выведено, тогда как транспортеры физически перемещают лекарство и его метаболиты через клеточные мембраны в клетки и из них; оба совместно определяют, как организм обрабатывает лекарство.
- Почему эти системы важны для различий в реакции на лекарства?
- Гены, кодирующие эти ферменты и транспортеры, сильно варьируются у разных людей, поэтому люди могут метаболизировать или транспортировать одно и то же лекарство с очень разной скоростью, что способствует различиям в эффекте и риске лекарственных взаимодействий.