Метаболизм Фазы I: Окисление и Восстановление

Метаболизм Фазы I включает реакции функционализации биотрансформации лекарственных средств — окисление, восстановление и гидролиз, — которые вводят или раскрывают реактивную химическую группу, такую как гидроксильная, амино- или карбоксильная группа. Эти реакции, в которых доминирует окисление, катализируемое ферментами цитохрома P450, умеренно увеличивают полярность лекарственного средства и часто подготавливают его к реакциям конъюгации Фазы II. Фаза I может инактивировать лекарственное средство, активировать пролекарство или генерировать реактивные промежуточные продукты.

Definition

Метаболизм Фазы I — это совокупность реакций функционализации (окисление, восстановление и гидролиз), которые добавляют или раскрывают полярную функциональную группу в лекарственном средстве, обычно с помощью цитохрома P450 и других оксидоредуктазных ферментов, изменяя его активность и подготавливая к выведению или дальнейшей конъюгации.

Scope

Тема охватывает химию реакций Фазы I, особенно окислений, катализируемых цитохромом P450 (гидроксилирование, деалкилирование, эпоксидирование, окисление гетероатомов), а также восстановлений и вклада не-CYP оксидоредуктаз, таких как флавинсодержащие монооксигеназы. Она рассматривает Фазу I как химическую и фармакологическую тему в рамках метаболизма лекарственных средств, отличную от конъюгации Фазы II, но предшествующую ей; это не руководство по клиническому дозированию.

Core questions

• Какие химические изменения определяют реакцию функционализации Фазы I?
• Почему окисление, катализируемое цитохромом P450, является доминирующим путем Фазы I?
• Как восстановление и гидролиз способствуют метаболизму Фазы I?
• Когда реакция Фазы I инактивирует, активирует или биоактивирует лекарственное средство?
• Как метаболизм Фазы I связан с последующей конъюгацией Фазы II?

Key concepts

• Реакции функционализации
• Окисление цитохромом P450
• Гидроксилирование и деалкилирование
• Эпоксидирование и окисление гетероатомов
• Реакции восстановления
• Гидролиз (эстеразы и амидазы)
• Флавинсодержащие монооксигеназы
• Реактивные промежуточные продукты
• Активация пролекарств

Mechanisms

Большая часть метаболизма Фазы I является окислительной и осуществляется монооксигеназами цитохрома P450, которые используют молекулярный кислород и NADPH для введения одного атома кислорода в субстрат. Характерные реакции включают алифатическое и ароматическое гидроксилирование, N- и O-деалкилирование, эпоксидирование двойных связей и окисление азотных и серных гетероатомов; другие оксидоредуктазы, такие как флавинсодержащие монооксигеназы и моноаминоксидазы, вносят вклад в метаболизм определенных субстратов. Восстановительные реакции (нитро-, азо- и карбонильных групп) и гидролитические реакции (расщепление сложных эфиров и амидов эстеразами и амидазами) завершают репертуар функционализации. Конечным результатом является более полярный метаболит, несущий «ручку» для конъюгации Фазы II; если окисление приводит к образованию электрофильных частиц, таких как арен-оксид или хинон, та же химия может лежать в основе биоактивации и токсичности.

Clinical relevance

Метаболизм Фазы I определяет скорость выведения многих лекарственных средств и является этапом, который чаще всего изменяется индукцией или ингибированием ферментов, а также генетическими различиями в ферментах CYP, что помогает объяснить межиндивидуальную вариабельность реакции на лекарства. Это также путь, по которому активируются некоторые пролекарства и по которому некоторые лекарства образуют реактивные метаболиты. Данная статья объясняет эти химические механизмы в качестве справочной информации и не предоставляет индивидуальных рекомендаций по дозированию или лечению.

Evidence & guidelines

Данные о путях Фазы I получены главным образом из исследований in vitro с рекомбинантными ферментами, микросомами печени и гепатоцитами, дополненных данными по фармакокинетике человека и анализом структуры-активности, синтезированными в обзорах и текстах по метаболизму лекарственных средств. Регуляторные руководства по метаболизму лекарственных средств и лекарственным взаимодействиям (например, от US FDA и EMA) основываются на этих данных, но данная статья является образовательным обзором, а не протоколом.

History

Фазы I и II были концептуально разграничены в середине XX века как стадии функционализации и конъюгации биотрансформации. Идентификация цитохрома P450 как кислород-активирующего пигмента, ответственного за микросомальное окисление лекарственных средств, в начале 1960-х годов, и последующее механистическое изучение его каталитического цикла, установили окисление как центральный процесс Фазы I и сделали химию этих реакций основой современного метаболизма лекарственных средств.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Почему окисление является наиболее распространенной реакцией Фазы I?

Поскольку семейство ферментов цитохрома P450 обильно представлено в печени и обладает широкой субстратной толерантностью, окислительные реакции, такие как гидроксилирование и деалкилирование, обрабатывают большую часть функционализации лекарственных средств.

Подвергается ли каждое лекарство Фазе I перед Фазой II?

Нет. Многие лекарства уже содержат подходящую функциональную группу и конъюгируются непосредственно в Фазе II, в то время как другие выводятся в неизмененном виде; Фаза I предшествует Фазе II только тогда, когда функциональная «ручка» должна быть сначала добавлена или раскрыта.