Индукция и ингибирование ферментов

Индукция и ингибирование ферментов — это два основных способа, которыми одно вещество может изменять скорость метаболизма другого лекарственного средства. Индукция увеличивает количество или активность метаболизирующего фермента, ускоряя клиренс и часто снижая уровни лекарственного средства, в то время как ингибирование блокирует активность фермента, замедляя клиренс и повышая уровни лекарственного средства. Вместе они составляют значительную долю клинически важных метаболических лекарственных взаимодействий.

Definition

Индукция ферментов — это увеличение экспрессии или активности фермента, метаболизирующего лекарственные средства, вызванное лекарственным средством или другим агентом, тогда как ингибирование ферментов — это снижение активности этого фермента; оба процесса изменяют метаболический клиренс совместно вводимых лекарственных средств и лежат в основе многих метаболических лекарственных взаимодействий.

Scope

Эта тема охватывает механизмы индукции ферментов (в основном через транскрипцию генов, опосредованную ядерными рецепторами) и ингибирования ферментов (конкурентное, основанное на механизме и другие), их временные характеристики и то, как они вызывают лекарственные взаимодействия. Это справочное описание механизмов и не содержит инструкций по назначению или корректировке дозы.

Core questions

• Какие молекулярные механизмы вызывают индукцию или ингибирование метаболизирующего фермента?
• Чем отличаются временные характеристики индукции и ингибирования?
• Как эти процессы приводят к клинически важным лекарственным взаимодействиям?

Key concepts

• Индукция ферментов (увеличение синтеза или активности ферментов)
• Ингибирование ферментов (конкурентное и основанное на механизме)
• Регуляция ядерными рецепторами (прегнановый X-рецептор, конститутивный андростановый рецептор)
• Лекарственные средства-«виновники» и лекарственные средства-«жертвы»
• Различные временные характеристики индукции по сравнению с ингибированием
• Метаболические лекарственные взаимодействия

Mechanisms

Индукция обычно действует через лиганд-активируемые ядерные рецепторы: индуцирующее лекарственное средство связывается с рецептором, таким как прегнановый X-рецептор, который затем увеличивает транскрипцию целевых генов, включая ферменты CYP3A, повышая уровни ферментов в течение нескольких дней по мере накопления нового белка (Goodwin et al., 2002). Ингибирование действует более прямо и часто более быстро: лекарственное средство может обратимо конкурировать с другим за активный центр фермента, или оно может образовывать инактивирующий комплекс при основанном на механизме (необратимом) ингибировании, снижая метаболическую активность до тех пор, пока пораженное лекарственное средство не будет выведено или не будет синтезирован новый фермент (Wienkers & Heath, 2005). Поскольку метаболический клиренс определяет стационарные концентрации лекарственного средства, индуктор, ускоряющий метаболизм, как правило, снижает уровень совместно вводимого лекарственного средства-«жертвы», в то время как ингибитор, как правило, повышает его (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Индукция и ингибирование объясняют значительную часть клинически значимых лекарственных взаимодействий и являются рутинным соображением при комбинировании лекарственных средств. Эта статья описывает механизмы в качестве справочного материала; решения о конкретных комбинациях лекарственных средств и изменениях дозы принимаются клиницистами с использованием текущих ресурсов по взаимодействиям и выходят за рамки ее области применения.

History

Индукция ферментов такими агентами, как фенобарбитал, наблюдалась в середине XX века, но ее молекулярная основа стала ясна только с открытием в конце 1990-х годов ксенобиотических ядерных рецепторов — прегнанового X-рецептора и конститутивного андростанового рецептора, — которые регулируют транскрипцию генов CYP (Goodwin et al., 2002). Систематическое прогнозирование и управление метаболическими взаимодействиями на основе данных in vitro ферментов развивалось параллельно с современной разработкой лекарственных средств (Wienkers & Heath, 2005).

Key figures

• Steven Kliewer
• Bryan Goodwin
• Larry Wienkers
• Grant Wilkinson

Seminal works

• goodwin-2002
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

Почему индукция ферментов развивается дольше, чем ингибирование?

Индукция обычно требует от клетки синтеза большего количества ферментного белка посредством усиленной транскрипции генов, что накапливается в течение нескольких дней, тогда как ингибирование может произойти, как только ингибирующее лекарственное средство достигнет фермента.

Что такое лекарственные средства-«виновники» и лекарственные средства-«жертвы»?

При метаболическом взаимодействии «виновником» является лекарственное средство, которое индуцирует или ингибирует фермент, а «жертвой» является совместно вводимое лекарственное средство, метаболизм которого — и, следовательно, уровень в крови — изменяется в результате.