Метаболизм и биотрансформация лекарственных средств
Метаболизм лекарственных средств, или биотрансформация, представляет собой совокупность ферментативно-катализируемых химических реакций, посредством которых организм превращает лекарства и другие чужеродные соединения (ксенобиотики) в различные молекулы, называемые метаболитами. Эти реакции обычно делают липофильное лекарство более водорастворимым, чтобы оно могло быть выведено из организма, и могут инактивировать лекарство, иногда активировать пролекарство, а иногда генерировать реактивные формы, которые способствуют токсичности. Как область медицинской и фармацевтической химии, она связывает химическую структуру молекулы с ее биологической судьбой.
Definition
Метаболизм лекарственных средств (биотрансформация) — это ферментативное превращение лекарственного средства в один или несколько химически отличных метаболитов, обычно увеличивающее гидрофильность для облегчения выведения и изменяющее фармакологическую и токсикологическую активность исходного соединения.
Scope
Эта область ориентирует читателя на то, как организм химически трансформирует лекарственные средства: классическое деление на реакции Фазы I (функционализация) и Фазы II (конъюгация), основные семейства ферментов, которые их катализируют, генетические и экологические факторы, которые вызывают различия в метаболизме между людьми, и образование токсичных метаболитов. Она рассматривает метаболизм как химическую и фармакологическую тему, лежащую в основе разработки лекарств, науки об абсорбции-распределении-метаболизме-выведении (ADME) и прогнозирования лекарственных взаимодействий; это не руководство по клиническому дозированию.
Sub-topics
Core questions
- Как организм химически превращает лекарство в метаболиты, которые могут быть выведены?
- Чем реакции функционализации Фазы I отличаются от реакций конъюгации Фазы II?
- Какие семейства ферментов осуществляют биотрансформацию, и что определяет их активность?
- Почему скорость и путь метаболизма так сильно различаются у разных людей?
- Когда метаболизм инактивирует лекарство, активирует пролекарство или создает токсичный метаболит?
Key concepts
- Биотрансформация
- Реакции Фазы I (функционализация)
- Реакции Фазы II (конъюгация)
- Ферменты цитохрома P450
- Метаболизм первого прохождения
- Активация пролекарства
- Реактивные (токсичные) метаболиты
- Индукция и ингибирование ферментов
- Фармакогенетическая изменчивость
- Клиренс и элиминация
Mechanisms
Биотрансформация условно делится на две стадии. Реакции Фазы I вводят или раскрывают функциональную группу (например, гидроксильную, амино- или карбоксильную группу) посредством окисления, восстановления или гидролиза, чаще всего катализируемые ферментами цитохрома P450 (CYP); эти реакции умеренно увеличивают полярность и часто инактивируют лекарство, хотя они также могут генерировать реактивные промежуточные продукты. Реакции Фазы II затем конъюгируют исходное лекарство или его метаболит Фазы I с эндогенной молекулой, такой как глюкуроновая кислота, сульфат, глутатион или ацетильная или метильная группа, обычно образуя гораздо более водорастворимый, легко выводимый продукт. Баланс между этими ферментными системами, а также их индукция или ингибирование другими лекарствами и их генетически детерминированная активность определяют, сколько активного лекарства достигает системного кровотока и как долго оно сохраняется.
Clinical relevance
Понимание биотрансформации объясняет, почему лекарства различаются по продолжительности действия, почему два лекарства, принимаемые вместе, могут изменять уровни друг друга через общие ферменты, и почему некоторые пациенты метаболизируют лекарство гораздо быстрее или медленнее, чем другие. Оно лежит в основе разработки пролекарств и метаболически стабильных молекул, а также интерпретации исследований лекарственных взаимодействий и фармакогенетики. Эта область описывает химическую и биологическую основу этих явлений и не является источником индивидуальных инструкций по дозированию или лечению.
Evidence & guidelines
Знания в этой области основываются на исследованиях ферментов и микросом in vitro, данных фармакокинетики на животных и людях, а также анализах структура-активность, синтезированных в обзорных статьях и учебниках по метаболизму лекарственных средств. Регуляторные руководства по исследованиям метаболизма лекарственных средств и лекарственных взаимодействий (например, от US FDA и EMA) и фармакогенетические рамки дозирования (такие как CPIC и Голландская рабочая группа по фармакогенетике) переводят эту науку в ожидания для разработки и назначения лекарств, но сама статья является образовательным обзором, а не клиническим протоколом.
History
Признание того, что организм химически изменяет лекарства, восходит к исследованиям девятнадцатого века таких веществ, как бензойная кислота, но современный метаболизм лекарственных средств сформировался в середине двадцатого века с концептуальным разделением биотрансформации Р. Т. Уильямсом на реакции функционализации и конъюгации. Открытие и характеристика ферментов цитохрома P450 с 1960-х годов, а затем молекулярное клонирование семейств человеческих CYP и конъюгирующих ферментов превратили эту область в механистическую химическую науку, центральную для открытия лекарств и прогнозирования ADME.
Key figures
- F. Peter Guengerich
- Bernard Testa
- Grant R. Wilkinson
- B. Kevin Park
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- guengerich-2001
Frequently asked questions
- В чем разница между метаболизмом лекарственных средств и биотрансформацией?
- Эти два термина используются взаимозаменяемо для обозначения ферментативно-катализируемого химического превращения лекарства в метаболиты; «биотрансформация» подчеркивает химическое изменение, в то время как «метаболизм лекарственных средств» является общепринятым фармакологическим термином.
- Всегда ли метаболизм инактивирует лекарство?
- Нет. Метаболизм обычно снижает активность и способствует выведению, но он может превратить неактивное пролекарство в его активную форму или генерировать реактивный метаболит, который способствует токсичности.