Суперсемейство цитохрома P450

Суперсемейство цитохрома P450 (CYP) представляет собой большое семейство гемосодержащих ферментов, которые осуществляют большую часть окислительного метаболизма лекарственных средств в организме человека. Несколько его членов, особенно CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19, отвечают за метаболизм значительной доли клинически используемых лекарств, а наследственные вариации в их генах являются основной причиной различий в реакции на лекарства.

Definition

Суперсемейство цитохрома P450 включает гемотиолатные монооксигеназные ферменты, которые катализируют окисление широкого спектра эндогенных и экзогенных соединений и в фармакологии опосредуют основной окислительный метаболизм лекарственных средств первой фазы.

Scope

Эта тема охватывает структуру и каталитическую роль ферментов цитохрома P450 в окислении лекарственных средств, основные семейства CYP, метаболизирующие лекарства, и их субстраты, а также генетические полиморфизмы, которые определяют фенотипы метаболизма (медленный, промежуточный, нормальный и ультрабыстрый). Она рассматривает суперсемейство как фармакогеномный справочный объект и не содержит инструкций по назначению лекарств.

Core questions

• Какие ферменты цитохрома P450 метаболизируют данное лекарство?
• Как генетические варианты в генах CYP изменяют активность ферментов и фенотип метаболизма?
• Как ферменты CYP способствуют лекарственным взаимодействиям посредством индукции и ингибирования?

Key concepts

• Катализ гемотиолатной монооксигеназы
• Основные изоферменты, метаболизирующие лекарства (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• Звездная (*) номенклатура аллелей
• Фенотипы метаболизма: медленный, промежуточный, нормальный, ультрабыстрый
• Взаимосвязи субстрат-ингибитор-индуктор
• Трансляция генотипа в фенотип

Mechanisms

Ферменты цитохрома P450 используют гемовое железо и молекулярный кислород, при этом электроны поставляются NADPH через P450-редуктазу, для введения атома кислорода в субстрат — обычно это гидроксилирование или связанное с ним окисление. Это превращает липофильные лекарства в более полярные метаболиты, которые могут быть далее конъюгированы или выведены (Wilkinson, 2005). Гены, кодирующие эти ферменты, высокополиморфны: вариантные аллели (названные с использованием звездной номенклатуры) могут отменять, уменьшать, увеличивать или дублировать активность фермента, создавая спектр медленных, промежуточных, нормальных и ультрабыстрых метаболизаторов. CYP2D6 является хорошо изученным примером, чьи варианты числа копий и последовательности охватывают весь этот диапазон (Ingelman-Sundberg, 2004). Поскольку несколько ферментов CYP обрабатывают большую часть лекарств, один и тот же изофермент часто является общим путем для нескольких лекарств, что лежит в основе многих метаболических лекарственных взаимодействий (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Генотип CYP помогает объяснить, почему пациенты, получающие одно и то же лекарство, могут испытывать очень разные воздействия и эффекты, и фармакогеномное тестирование на основе CYP включено в опубликованные руководства по генотип-ориентированному лечению для нескольких классов лекарств (Hicks et al., 2017). Эта запись объясняет основной механизм для справки; конкретные дозировки определяются клиницистами с использованием текущих рекомендаций и выходят за рамки данной статьи.

Epidemiology

Вариантные аллели CYP распространены, и их частоты существенно различаются в разных популяциях; например, доля медленных и ультрабыстрых метаболизаторов CYP2D6 варьируется в зависимости от этнической принадлежности, что способствует популяционным различиям в реакции на лекарства (Ingelman-Sundberg, 2004).

History

Цитохром P450 был назван в честь характерного пика поглощения при 450 нанометрах его восстановленной формы, связанной с монооксидом углерода, наблюдаемого в начале 1960-х годов. Последующие десятилетия ознаменовались клонированием и функциональной характеристикой человеческих генов CYP и открытием того, что полиморфизмы, такие как полиморфизмы CYP2D6, объясняют наследственные различия в окислении лекарств, работа, обобщенная в фармакогеномных обзорах Wilkinson (2005), Ingelman-Sundberg (2004) и Evans and McLeod (2003).

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• wilkinson-2005
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

Почему несколько ферментов цитохрома P450 так важны для метаболизма лекарств?

Небольшое количество изоферментов CYP — в частности, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19 — окисляют большую часть часто используемых лекарств, поэтому вариации или взаимодействия, влияющие на эти ферменты, могут одновременно влиять на многие лекарства.

Что такое фенотип метаболизма?

Это классификация (медленный, промежуточный, нормальный или ультрабыстрый метаболизатор), обобщающая, сколько функциональной активности фермента CYP имеет человек, на основе комбинации вариантных аллелей, которые он несет.