Метаболизм и биотрансформация лекарственных средств

Метаболизм лекарственных средств, или биотрансформация, представляет собой ферментативное превращение лекарственного средства в другие химические соединения — обычно в более водорастворимые метаболиты, которые легче выводятся из организма. Это основной способ прекращения действия многих лекарств в организме, а также источник значительной фармакокинетической вариабельности и многих межлекарственных взаимодействий.

Definition

Метаболизм лекарственных средств (биотрансформация) — это катализируемое ферментами химическое изменение лекарственного средства, обычно превращающее его в более полярные метаболиты; реакции фазы I вводят или раскрывают функциональные группы (главным образом путем окисления), а реакции фазы II конъюгируют лекарственное средство или его продукт фазы I с эндогенной молекулой.

Scope

Статья охватывает реакции фазы I и фазы II биотрансформации, ферментную систему цитохрома P450, образование активных и реактивных метаболитов, регуляцию метаболизирующих ферментов ксенобиотическими рецепторами, а также основы метаболических лекарственных взаимодействий. Это концептуальный справочник, не содержащий рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Какие ферменты осуществляют биотрансформацию и чем отличаются реакции фазы I и фазы II?
• Как метаболизм превращает лекарственные средства в более легко выводимые, а иногда и более или менее активные соединения?
• Как ферменты цитохрома P450 лежат в основе многих межлекарственных взаимодействий?
• Что регулирует экспрессию ферментов, метаболизирующих лекарственные средства?

Key concepts

• Фаза I (окисление, восстановление, гидролиз)
• Фаза II (конъюгация: глюкуронидация, сульфатирование, ацетилирование)
• Семейства ферментов цитохрома P450 (CYP)
• Активные и реактивные метаболиты
• Активация пролекарства
• Индукция и ингибирование ферментов
• Метаболизм первого прохождения (пресистемный)
• Фармакогенетическая вариабельность метаболизма

Key theories

Концепция фазы I / фазы II биотрансформации

Организует метаболизм в реакции функционализации (фаза I, преимущественно опосредованное цитохромом P450 окисление), которые вводят или раскрывают реактивные группы, и реакции конъюгации (фаза II), которые присоединяют полярные эндогенные фрагменты для получения высоко водорастворимых, легко выводимых продуктов.

Регуляция метаболизирующих ферментов ксенобиотическими рецепторами

Лиганд-активируемые ядерные рецепторы (такие как PXR и CAR) распознают лекарственные средства и другие ксенобиотики и индуцируют ферменты и транспортеры, которые их выводят, обеспечивая молекулярную основу для индукции ферментов и адаптивных метаболических реакций.

Mechanisms

Биотрансформация обычно протекает в две скоординированные фазы. Реакции фазы I — наиболее важными из которых являются окисления, катализируемые суперсемейством цитохрома P450 (CYP), — вводят или раскрывают полярные функциональные группы; реакции фазы II затем конъюгируют лекарственное средство или его метаболит фазы I с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глутатионом или другими эндогенными молекулами для получения высоко водорастворимых продуктов, пригодных для выведения. Метаболизм обычно инактивирует лекарственное средство, но он также может генерировать активные метаболиты или активировать пролекарство, а иногда приводит к образованию химически реактивных метаболитов, участвующих в токсичности. Поскольку отдельные ферменты CYP обрабатывают множество субстратов, одно лекарственное средство может ингибировать или индуцировать метаболизм другого, вызывая межлекарственные взаимодействия; ксенобиотические ядерные рецепторы, такие как PXR и CAR, опосредуют индукцию путем повышения регуляции соответствующих ферментов.

Clinical relevance

Метаболизм является основным фактором, определяющим продолжительность и силу действия лекарственного средства, а также ведущим источником межлекарственных взаимодействий и межиндивидуальной вариабельности, что имеет центральное значение для интерпретации воздействия лекарственных средств. Данная статья является механистическим справочником и не содержит индивидуализированных рекомендаций по лечению или дозированию.

Evidence & guidelines

Концепция цитохрома P450 и использование зондовых субстратов и ингибиторов лежат в основе нормативных рекомендаций по оценке метаболических межлекарственных взаимодействий в процессе разработки лекарственных средств, а схема фазы I / фазы II кодифицирована в текстах по фармакологии и клинической фармакокинетике.

History

Систематическое изучение биотрансформации развивалось на протяжении двадцатого века, когда окислительные, восстановительные и конъюгационные реакции каталогизировались и организовывались в схему фазы I и фазы II. Открытие и характеристика цитохрома P450 как универсальной окислительной ферментной системы преобразовали эту область, объяснив как широту окисления лекарственных средств, так и основу многих взаимодействий. Последующая идентификация ксенобиотических ядерных рецепторов прояснила, как воздействие лекарственных средств индуцирует ферменты, которые их метаболизируют.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bert N. La Du
• Allan H. Conney
• Shiew-Mei Huang

Seminal works

• guengerich-2007
• mackowiak-2018

Frequently asked questions

В чем разница между метаболизмом фазы I и фазы II?

Реакции фазы I (главным образом окисления цитохромом P450) вводят или раскрывают реактивные функциональные группы, тогда как реакции фазы II конъюгируют лекарственное средство или его продукт фазы I с полярной эндогенной молекулой, чтобы сделать его водорастворимым и легко выводимым.

Всегда ли метаболизм инактивирует лекарственное средство?

Нет. Метаболизм обычно инактивирует лекарственное средство, но он также может продуцировать фармакологически активные метаболиты, активировать неактивное пролекарство или иногда генерировать реактивные метаболиты, связанные с токсичностью.