Метаболизм и биотрансформация

Метаболизм лекарственных средств, или биотрансформация, представляет собой ферментативное превращение лекарственного средства в другие химические соединения — обычно в более водорастворимые метаболиты, которые легче выводятся из организма. Традиционно его делят на реакции Фазы I, которые вводят или обнажают функциональные группы, и реакции Фазы II, которые конъюгируют лекарственное средство или его продукт Фазы I с эндогенной молекулой.

Definition

Биотрансформация — это катализируемое ферментами химическое изменение лекарственного средства в организме, обычно превращающее липофильные соединения в более полярные метаболиты, которые могут быть выведены; она включает реакции Фазы I (окисление, восстановление, гидролиз) и Фазы II (конъюгация).

Scope

Эта тема охватывает ферментативную трансформацию лекарственных средств, семейства реакций Фазы I и Фазы II, центральную роль системы цитохрома P450 в метаболизме печени, а также последствия метаболизма для клиренса и лекарственных взаимодействий. Она рассматривает метаболизм как определяющий фактор распределения; она носит образовательный характер и не содержит индивидуальных рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Какие ферментные системы осуществляют основные реакции Фазы I и Фазы II?
• Как активность цитохрома P450 регулирует метаболический клиренс многих лекарственных средств?
• Почему метаболизм обычно увеличивает водорастворимость соединения и способствует его выведению?
• Как индукция и ингибирование ферментов вызывают клинически значимые лекарственные взаимодействия?

Key concepts

• Реакции Фазы I (окисление, восстановление, гидролиз)
• Реакции Фазы II (конъюгация)
• Ферментная система цитохрома P450 (CYP)
• Печеночный метаболизм и эффект первого прохождения
• Индукция и ингибирование ферментов
• Активные и реактивные метаболиты
• Активация пролекарств
• Метаболические лекарственные взаимодействия

Mechanisms

Большая часть метаболизма лекарственных средств катализируется ферментами печени. Реакции Фазы I — преимущественно окисления, осуществляемые суперсемейством цитохрома P450 — вводят или обнажают полярные функциональные группы, тогда как реакции Фазы II конъюгируют лекарственное средство или его метаболит с такими группами, как глюкуроновая кислота или сульфат, что дополнительно увеличивает водорастворимость для выведения (Guengerich, 2001). Способность этих ферментов, наряду с печеночным кровотоком, определяет печеночный клиренс лекарственного средства: для лекарственных средств с высокой экстракцией клиренс ограничен кровотоком, тогда как для лекарственных средств с низкой экстракцией он регулируется активностью ферментов и связыванием с белками (Wilkinson & Shand, 1975). Поскольку ферменты P450 могут индуцироваться или ингибироваться совместно вводимыми соединениями, метаболизм является основным местом лекарственных взаимодействий, и данные in vitro используются для прогнозирования таких взаимодействий заранее (Wienkers & Heath, 2005). Метаболизм не всегда приводит к инактивации: некоторые метаболиты фармакологически активны, а пролекарства зависят от метаболизма для активации.

Clinical relevance

Метаболическая способность, индукция и ингибирование ферментов, а также генетические вариации в метаболизирующих ферментах объясняют большую часть изменчивости воздействия лекарственных средств между индивидуумами и лежат в основе многих лекарственных взаимодействий. Эта статья описывает эти механизмы как основу для понимания взаимодействия и изменчивости; она не предоставляет инструкций по дозированию или управлению взаимодействиями для какого-либо пациента.

Evidence & guidelines

Регуляторные рекомендации по оценке лекарственных взаимодействий основаны на системе цитохрома P450 и на принципе прогнозирования взаимодействий in vivo по данным ферментов in vitro (Wienkers & Heath, 2005). Химия реакций и физиологическая модель печеночного клиренса задокументированы в исчерпывающих обзорах (Guengerich, 2001; Wilkinson & Shand, 1975) и стандартных текстах (Rowland & Tozer, 2011).

History

Система цитохрома P450 была идентифицирована как двигатель окислительного метаболизма лекарственных средств во второй половине двадцатого века, а физиологическая модель, связывающая печеночный клиренс с кровотоком органа и внутренней ферментативной активностью, была сформулирована в 1975 году (Wilkinson & Shand). Последующая характеристика разнообразия реакций P450 (Guengerich, 2001) и прогнозирования взаимодействий in vitro–in vivo (Wienkers & Heath, 2005) расширила область применения до рутинной проспективной оценки метаболических взаимодействий.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-shand-1975
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

В чем разница между метаболизмом Фазы I и Фазы II?

Реакции Фазы I (окисление, восстановление, гидролиз) вводят или обнажают реактивную функциональную группу, часто с помощью ферментов цитохрома P450. Реакции Фазы II конъюгируют лекарственное средство или его продукт Фазы I с эндогенной молекулой, обычно образуя более водорастворимое соединение, которое легче выводится.

Почему система цитохрома P450 так важна в метаболизме лекарственных средств?

Суперсемейство цитохрома P450 катализирует большинство окислительных реакций Фазы I для клинически используемых лекарственных средств. Поскольку эти ферменты могут индуцироваться или ингибироваться другими соединениями, они являются основным источником метаболических лекарственных взаимодействий и межиндивидуальной изменчивости воздействия лекарственных средств.