Метаболизм Фазы I (окисление, восстановление, гидролиз)

Метаболизм Фазы I включает реакции функционализации биотрансформации — окисление, восстановление и гидролиз, — которые вводят или раскрывают полярную функциональную группу в молекуле лекарственного средства. Эти реакции, в которых доминируют ферменты цитохрома P450, либо подготавливают соединение к конъюгации Фазы II, либо непосредственно продуцируют более водорастворимый (и иногда более реакционноспособный) метаболит.

Definition

Метаболизм Фазы I — это совокупность реакций биотрансформации, которые функционализируют лекарственное средство — добавляя или раскрывая реакционноспособную группу посредством окисления, восстановления или гидролиза, — обычно приводя к образованию более полярного метаболита или субстрата для последующей конъюгации Фазы II.

Scope

Эта тема охватывает три типа реакций Фазы I, ферментные системы, которые их осуществляют, и последствия функционализации для клиренса, активности метаболитов и образования реакционноспособных метаболитов. Она носит образовательный характер и не содержит рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Что отличает окисление, восстановление и гидролиз как реакции Фазы I?
• Какие ферменты катализируют основные окисления Фазы I?
• Как функционализация подготавливает лекарственное средство к конъюгации Фазы II?
• Когда реакции Фазы I генерируют активные или реакционноспособные метаболиты?

Key concepts

• Реакции функционализации
• Окисление (опосредованное цитохромом P450)
• Восстановление
• Гидролиз (эстеразы, амидазы, эпоксидгидролаза)
• Реакционноспособные и активные метаболиты
• Флавинсодержащие монооксигеназы
• Субстратная экспозиция полярных групп для конъюгации

Mechanisms

Реакции Фазы I воздействуют на саму молекулу лекарственного средства, создавая или раскрывая функциональную группу. Окисления являются наиболее многочисленными и осуществляются главным образом суперсемейством цитохромов P450, с участием флавинсодержащих монооксигеназ и других оксидаз; эти реакции гидроксилируют атомы углерода, деалкилируют гетероатомы и окисляют азот или серу (Guengerich, 2007). Восстановления (например, азо-, нитро- или карбонильных групп) и гидролизы (сложных эфиров и амидов с помощью эстераз и амидаз, или эпоксидов с помощью эпоксидгидролазы) завершают этот набор. Вновь введенная группа как увеличивает полярность, так и обеспечивает химическую основу для конъюгации Фазы II. Поскольку окисление может генерировать электрофильные интермедиаты, метаболизм Фазы I также является этапом, на котором могут образовываться реакционноспособные метаболиты, участвующие в токсичности (Guengerich, 2007). Общая способность этих ферментов, особенно P450, является основным определяющим фактором метаболического клиренса и межиндивидуальной вариабельности экспозиции (Wilkinson, 2005; Zanger & Schwab, 2013).

Clinical relevance

Способность Фазы I и ее модуляция индукцией, ингибированием ферментов и генетическими вариациями способствуют различиям в экспозиции лекарственных средств между индивидуумами и токсичности, связанной с реакционноспособными метаболитами. Эта статья описывает химию и энзимологию в качестве справочного материала; она не является основой для принятия решений об индивидуальном дозировании или взаимодействиях.

Evidence & guidelines

Химия реакций и доминирующая роль цитохрома P450 в окислительной функционализации задокументированы в исчерпывающих обзорах (Guengerich, 2007; Zanger & Schwab, 2013), а связь между метаболической способностью Фазы I и вариабельностью реакции на лекарственные средства обобщена в крупных клинических обзорах (Wilkinson, 2005) и стандартных текстах (Rowland & Tozer, 2011).

History

Признание того, что окисление лекарственных средств катализируется гемопротеином с характерным поглощением при 450 нм, утвердило цитохром P450 в качестве центральной ферментной системы Фазы I в конце двадцатого века. Двухфазная схема — функционализация с последующей конъюгацией — стала стандартной основой для описания биотрансформации, при этом более поздние работы подчеркивали как разнообразие реакций P450, так и их роль в генерации реакционноспособных метаболитов (Guengerich, 2007).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2007
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

В чем разница между метаболизмом Фазы I и Фазы II?

Реакции Фазы I функционализируют лекарственное средство — добавляя или раскрывая реакционноспособную группу посредством окисления, восстановления или гидролиза, — тогда как реакции Фазы II конъюгируют лекарственное средство или его продукт Фазы I с эндогенной молекулой. Фаза I часто, но не всегда, предшествует Фазе II.

Всегда ли реакции Фазы I инактивируют лекарственное средство?

Нет. Функционализация может приводить к образованию метаболитов, которые являются фармакологически активными, неактивными или химически реакционноспособными; пролекарства, в частности, зависят от реакций Фазы I (или Фазы II) для образования их активной формы.