Метаболизм и биотрансформация

Метаболизм, или биотрансформация, является метаболическим (М) компонентом фармакокинетики: ферментативное превращение лекарственного средства в другие химические соединения, обычно более водорастворимые метаболиты, которые могут быть выведены из организма. Как область фармакокинетики, она организует семейства реакций, ферментные системы и источники изменчивости, которые определяют скорость выведения лекарственного средства из организма.

Definition

Биотрансформация — это катализируемое ферментами химическое изменение лекарственного средства в организме, условно разделяемое на реакции Фазы I (окисление, восстановление, гидролиз), которые вводят или раскрывают функциональные группы, и реакции Фазы II (конъюгация), которые присоединяют эндогенную молекулу, в совокупности обычно образуя более полярные метаболиты для выведения.

Scope

Эта область представляет собой обзор биотрансформации лекарственных средств как фактора, определяющего клиренс и экспозицию, и указывает на ее составные темы: реакции Фазы I и Фазы II, ферментную систему цитохрома P450 и генетические вариации метаболизирующих ферментов. Она носит образовательный характер и не содержит индивидуальных рекомендаций по дозированию.

Sub-topics

• Ферментная система цитохрома P450
• Генетический полиморфизм в метаболизме лекарственных средств
• Метаболизм Фазы I (окисление, восстановление, гидролиз)
• Метаболизм Фазы II (реакции конъюгации)

Core questions

• Как биотрансформация превращает липофильные лекарства в выводимые метаболиты?
• Как реакции Фазы I и Фазы II связаны друг с другом?
• Почему метаболическая способность является основным источником изменчивости экспозиции лекарственных средств между индивидуумами?
• Как индукция, ингибирование ферментов и генетические вариации изменяют метаболический клиренс?

Key concepts

• Реакции Фазы I (окисление, восстановление, гидролиз)
• Реакции Фазы II (конъюгация)
• Ферментная система цитохрома P450 (CYP)
• Метаболический клиренс и эффект первого прохождения
• Индукция и ингибирование ферментов
• Активные и реактивные метаболиты; активация пролекарств
• Генетический полиморфизм метаболизирующих ферментов

Mechanisms

Большая часть метаболизма лекарственных средств катализируется ферментами печени, действующими в два основных этапа. Реакции Фазы I, в которых доминирует суперсемейство цитохрома P450, вводят или раскрывают полярные функциональные группы; реакции Фазы II конъюгируют лекарственное средство или его продукт Фазы I с эндогенной группой, такой как глюкуроновая кислота или сульфат, что обычно повышает водорастворимость для выведения (Guengerich, 2007). Мощность и активность этих ферментов определяют метаболический клиренс лекарственного средства и, посредством индукции, ингибирования и наследственных различий в активности ферментов, объясняют большую часть межиндивидуальной изменчивости реакции на лекарственные средства (Wilkinson, 2005). Метаболизм не всегда приводит к инактивации: некоторые метаболиты фармакологически активны, а пролекарства зависят от метаболизма для их превращения в активные формы.

Clinical relevance

Различия в метаболической способности, индукции и ингибировании ферментов, а также генетические вариации в метаболизирующих ферментах объясняют большую часть изменчивости экспозиции лекарственных средств между индивидуумами и лежат в основе многих лекарственных взаимодействий. Эта статья описывает эти механизмы как основу для понимания изменчивости; она не предоставляет инструкций по дозированию или управлению взаимодействиями для какого-либо пациента.

Evidence & guidelines

Химия биотрансформации и ее роль в химической токсичности задокументированы в исчерпывающих обзорах (Guengerich, 2007), а связь между метаболизмом и межиндивидуальной изменчивостью реакции на лекарственные средства обобщена в крупных клинических обзорах (Wilkinson, 2005) и стандартных текстах (Rowland & Tozer, 2011). Подробный материал на уровне ферментов и руководящие указания рассматриваются в соответствующих темах.

History

Система цитохрома P450 была идентифицирована как двигатель окислительного метаболизма лекарственных средств во второй половине двадцатого века, и двухфазная схема биотрансформации стала организующей основой для понимания того, как организм избавляется от чужеродных соединений. Признание того, что метаболическая способность является основным фактором изменчивости реакции на лекарственные средства (Wilkinson, 2005), помогло поместить метаболизм в центр клинической фармакокинетики.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-2007

Frequently asked questions

Что биотрансформация делает для организма?

Она химически модифицирует лекарства, обычно превращая липофильные соединения в более водорастворимые метаболиты, которые почки и желчь могут выводить, тем самым помогая прекратить действие лекарства и вывести чужеродные соединения.

Почему метаболизм является основным источником изменчивости реакции на лекарства?

Метаболические ферменты различаются по активности у разных людей из-за генетических вариаций, и их активность может быть повышена или понижена другими лекарствами, поэтому одна и та же доза может приводить к очень разной экспозиции в зависимости от метаболической способности человека.