Иммунологическая толерантность при трансплантации

Иммунологическая толерантность при трансплантации — это состояние, при котором иммунная система реципиента принимает трансплантат как «свой», без продолжающегося отторжения и, в идеале, без постоянной иммуносупрессии. Это противоположность отторжению и давняя цель в данной области, основанная на экспериментальном доказательстве того, что толерантность к чужеродным тканям может быть активно приобретена.

Definition

Иммунологическая толерантность при трансплантации — это донор-специфическое состояние невосприимчивости, при котором иммунная система реципиента не отторгает трансплантат, сохраняя при этом реакции на другие антигены. Оно достигается путем делеции аллореактивных лимфоцитов (центральная толерантность) и их регуляции или анергии на периферии (периферическая толерантность), включая супрессию регуляторными Т-клетками.

Scope

Эта статья охватывает иммунологическую концепцию донор-специфической (трансплантационной) толерантности: центральные и периферические механизмы, роль регуляторных Т-клеток и различие между полной толерантностью и частичным, безмедикаментозным принятием трансплантата, иногда наблюдаемым в клинической практике. Это справочное и образовательное описание, которое не содержит клинических рекомендаций или протоколов.

Core questions

• Что отличает центральные механизмы трансплантационной толерантности от периферических?
• Как регуляторные Т-клетки способствуют принятию трансплантата?
• Почему устойчивая, безмедикаментозная толерантность оказалась трудной для достижения в клинической практике?

Key concepts

• Центральная толерантность (тимическая делеция)
• Периферическая толерантность (анергия, регуляция)
• Регуляторные Т-клетки и Foxp3
• Донор-специфическая невосприимчивость
• Смешанный химеризм
• Операционная (безмедикаментозная) толерантность

Key theories

Активно приобретенная толерантность

Биллингем, Брент и Медавар продемонстрировали, что воздействие чужеродных клеток в критический период развития вызывает стойкое, антиген-специфическое принятие последующих трансплантатов от того же донора, устанавливая толерантность как приобретенное иммунологическое состояние и закладывая концептуальную основу для трансплантационной толерантности.

Контроль регуляторных Т-клеток

Специализированная популяция регуляторных Т-клеток, определяемая транскрипционным фактором Foxp3, активно подавляет иммунные ответы; эти клетки могут сдерживать аллореактивность и играют центральную роль в периферических механизмах трансплантационной толерантности.

Mechanisms

Толерантность возникает благодаря взаимодополняющим механизмам. Центральная толерантность удаляет сильно ауто- или аллореактивные лимфоциты во время развития в тимусе, где также отбираются регуляторные Т-клетки, экспрессирующие Foxp3. Периферическая толерантность действует на зрелые лимфоциты посредством клональной делеции, функциональной инактивации (анергии) и активной супрессии регуляторными Т-клетками, которые подавляют аллореактивные ответы. Экспериментально, создание донорских гемопоэтических клеток у реципиента (смешанный химеризм) может способствовать устойчивой донор-специфической толерантности. В клинической трансплантологии пожизненная иммуносупрессия заменяет толерантность у большинства реципиентов, хотя редкие случаи стабильной функции трансплантата после отмены препаратов (операционная толерантность) показывают, что толерантность биологически достижима.

Clinical relevance

Толерантность лежит в основе обоснования иммуносупрессии и долгосрочного стремления к ее уменьшению или устранению; понимание регуляторных клеток и химеризма имеет центральное значение для интерпретации исследований и испытаний, посвященных толерантности. Эта статья является концептуальной и описательной и не рекомендует отмену иммуносупрессии или какой-либо индивидуализированный курс лечения.

History

Современная концепция приобретенной иммунологической толерантности была сформулирована Биллингемом, Брентом и Медаваром в 1953 году и основывалась на более ранних теоретических предсказаниях Бернета и Феннера. Последующие десятилетия прояснили центральную тимическую делецию, привели к открытию регуляторных Т-клеток и их главного регулятора Foxp3, а также к экспериментальным стратегиям, таким как смешанный химеризм, превратив толерантность из лабораторного феномена в трансляционную цель.

Debates

Может ли быть безопасно достигнута устойчивая клиническая толерантность?

Такие стратегии, как терапия регуляторными клетками и смешанный химеризм, могут экспериментально индуцировать донор-специфическую толерантность, но их перевод в безопасную, надежную безмедикаментозную толерантность у пациентов остается недоказанным и является активной областью исследований.

Key figures

• Peter Medawar
• Rupert Billingham
• Leslie Brent
• Shimon Sakaguchi
• Kathryn Wood

Seminal works

• billingham-1953
• hori-2003
• wood-2012

Frequently asked questions

Что такое трансплантационная толерантность?

Это состояние, при котором иммунная система реципиента принимает трансплантат от конкретного донора, не отторгая его и, в идеале, без постоянной иммуносупрессии, при этом нормально реагируя на другие антигены.

Почему у большинства реципиентов трансплантатов нет истинной толерантности?

Устойчивую донор-специфическую толерантность трудно надежно и безопасно индуцировать, поэтому большинство реципиентов вместо этого зависят от постоянной иммуносупрессии; стабильная безмедикаментозная функция трансплантата (операционная толерантность) наблюдается лишь у меньшинства.