Трансплантационная иммунология и отторжение

Трансплантационная иммунология изучает, как иммунная система реципиента распознает и реагирует на трансплантированный орган или ткань от генетически отличного донора, и как эта реакция может повредить трансплантат. Отторжение трансплантата — это иммуноопосредованное повреждение, возникающее, когда Т-клетки и антитела реципиента атакуют донорскую ткань; понимание его механизмов лежит в основе диагностики, классификации и предотвращения потери аллотрансплантата.

Definition

Трансплантационная иммунология и отторжение — это область, занимающаяся аллоиммунным ответом на трансплантированную ткань и возникающим повреждением трансплантата, включающая аллораспознавание, сенсибилизацию, Т-клеточное и антителоопосредованное отторжение, а также индукцию донорспецифической толерантности.

Scope

Эта область описывает иммунологические основы трансплантации солидных органов и тканей: как распознаются чужеродные антигены гистосовместимости (аллораспознавание), как предшествующее воздействие подготавливает иммунную систему (аллосенсибилизация), клеточные и гуморальные эффекторные пути, повреждающие трансплантат, и спектр отторжения от острого до хронического и антителоопосредованного. Она также охватывает обратную цель — иммунную толерантность. Это справочная и образовательная карта концепций, а не источник индивидуального клинического ведения.

Sub-topics

• Острое отторжение
• Аллораспознавание и аллосенсибилизация
• Антитело-опосредованное отторжение
• Хроническое отторжение
• Иммунологическая толерантность при трансплантации

Core questions

• Как иммунная система реципиента отличает донорскую ткань как чужеродную?
• Какие клеточные и гуморальные пути повреждают аллотрансплантат, и чем отличаются острое, хроническое и антителоопосредованное отторжение?
• Почему некоторые реципиенты сенсибилизированы до трансплантации, и как это меняет риск?
• Может ли быть достигнута устойчивая донорспецифическая толерантность без пожизненной иммуносупрессии?

Key concepts

• Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) / главный комплекс гистосовместимости
• Аллораспознавание (прямое и непрямое)
• Аллосенсибилизация и донорспецифические антитела
• Т-клеточно-опосредованное (клеточное) отторжение
• Антителоопосредованное (гуморальное) отторжение
• Острое против хронического отторжения
• Классификация Банффа
• Иммунологическая толерантность

Key theories

Приобретенная иммунологическая толерантность

Биллингем, Брент и Медавар экспериментально показали, что воздействие чужеродных клеток в раннем возрасте может сделать животное неспособным отторгнуть последующие трансплантаты от того же донора, установив, что толерантность к аллоантигену является приобретенным, антиген-специфическим состоянием, а не фиксированным свойством хозяина.

Пути аллораспознавания

Т-клетки реципиента распознают донорский антиген либо напрямую, через интактные молекулы МНС донора на донорских клетках, либо косвенно, через антигенпрезентирующие клетки реципиента, отображающие обработанные донорские пептиды; эти пути определяют различные темпы и типы отторжения.

Mechanisms

Отторжение начинается с аллораспознавания: Т-клетки реципиента реагируют на донорские антигены гистосовместимости, представленные либо непосредственно на донорских клетках, либо опосредованно после обработки антигенпрезентирующими клетками реципиента. Активированные CD4 и CD8 Т-клетки вызывают клеточное отторжение посредством цитотоксичности и воспалительных цитокинов, в то время как помощь В-клеток генерирует донорспецифические антитела, которые связываются с эндотелием трансплантата, фиксируют комплемент и рекрутируют эффекторные клетки при антителоопосредованном отторжении. Предшествующая беременность, переливание крови или трансплантация могут сенсибилизировать реципиента, так что реакции памяти ускоряют повреждение. Со временем повторное иммунное повреждение в сочетании с неиммунными факторами приводит к фиброзу и ремоделированию сосудов при хроническом отторжении. Толерантность представляет собой контролируемую альтернативу, при которой регуляторные механизмы сдерживают аллореакцию.

Clinical relevance

Иммунология отторжения является концептуальной основой для тестирования гистосовместимости, скрининга антител, интерпретации биопсии аллотрансплантата и обоснования иммуносупрессии. Критическое прочтение патологии отторжения и данных об антителах имеет центральное значение для понимания причин отказа аллотрансплантатов и изучения исходов трансплантации. Эта статья описывает механизмы и доказательства и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Epidemiology

Антителоопосредованное отторжение и хроническое повреждение в настоящее время признаны доминирующими факторами, способствующими поздней потере аллотрансплантата при трансплантации почки, в то время как несоблюдение режима иммуносупрессии усугубляет иммунологический риск; долгосрочная выживаемость трансплантата улучшилась меньше, чем краткосрочная, что отражает сохранение хронического отторжения.

History

Современная трансплантационная иммунология выросла из работы Медавара во время войны по отторжению кожных трансплантатов и демонстрации приобретенной толерантности Биллингемом, Брентом и Медаваром в 1953 году. Открытие антигенов гистосовместимости и внедрение эффективной иммуносупрессии сделали клиническую трансплантацию рутинной, после чего внимание переключилось на классификацию отторжения (система Банффа), распознавание антителоопосредованного повреждения и достижение толерантности.

Debates

Какая часть поздней потери трансплантата является иммунологической по сравнению с неиммунологической?

Исследования, приписывающие отказ в значительной степени антителоопосредованному отторжению и несоблюдению режима, переосмыслили позднюю потерю как существенно аллоиммунную, но токсичность ингибиторов кальциневрина и другие неиммунные повреждения также вносят свой вклад, и их разграничение в биопсиях остается предметом споров.

Key figures

• Peter Medawar
• Rupert Billingham
• Leslie Brent
• Philip Halloran
• Kim Solez
• Robert Colvin

Seminal works

• billingham-1953
• nankivell-2010
• solez-2008
• loupy-2018

Frequently asked questions

Что такое отторжение трансплантата?

Это иммуноопосредованное повреждение трансплантированного органа или ткани, которое происходит, когда иммунная система реципиента распознает донорскую ткань как чужеродную и запускает клеточные и/или антительные реакции против нее.

Почему подбор HLA важен при трансплантации?

Молекулы HLA являются основными мишенями аллоиммунного ответа, поэтому большее несоответствие HLA донора и реципиента и наличие предшествующих антител к донорским HLA повышают риск и тяжесть отторжения.