Центральная толерантность и тимическая селекция

Центральная толерантность — это первый контрольный пункт, который предотвращает атаку иммунной системой собственных тканей организма. Она формируется во время развития лимфоцитов, главным образом в тимусе для Т-клеток, где незрелые клетки тестируются на аутоантигены: те, чьи рецепторы слишком сильно связываются с собственными антигенами, удаляются или перенаправляются до того, как достигнут кровотока, так что формирующийся репертуар уже в значительной степени аутотолерантен.

Definition

Центральная толерантность — это элиминация или функциональное перенаправление сильно аутореактивных лимфоцитов во время их развития в первичных лимфоидных органах, классически — отрицательная селекция аутореактивных тимоцитов в тимусе.

Scope

Тема охватывает, как развивающиеся Т-клетки подвергаются положительной и отрицательной селекции в тимусе, как широкое представление аутоантигенов в мозговом веществе тимуса лежит в основе отрицательной селекции, и как сбои в этом процессе предрасполагают к аутоиммунитету. Она фокусируется на тимической селекции Т-клеток как на канонической модели центральной толерантности и рассматривает предмет на механистическом, справочном уровне, а не как клинический материал.

Core questions

• Как развивающиеся тимоциты тестируются на собственный пептид-MHC во время положительной и отрицательной селекции?
• Как мозговое вещество тимуса представляет широкий спектр тканеспецифических аутоантигенов?
• Какова роль регулятора AIRE в неспецифической экспрессии аутоантигенов?
• Как дефекты центральной толерантности способствуют развитию аутоиммунных заболеваний?

Key concepts

• Тимическая селекция
• Положительная селекция
• Отрицательная селекция (клональная делеция)
• Распознавание собственного пептида-MHC
• Медуллярные эпителиальные клетки тимуса
• AIRE и тканеспецифические антигены
• Формирование репертуара

Key theories

Положительная и отрицательная селекция Т-клеточного репертуара

Развивающиеся тимоциты положительно отбираются для полезного распознавания собственного MHC и отрицательно отбираются против сильной аутореактивности, так что формируется репертуар, способный распознавать чужеродный пептид на собственном MHC, будучи очищенным от явно аутореактивных клонов.

Неспецифическая экспрессия аутоантигенов (AIRE) в тимусе

Медуллярные эпителиальные клетки тимуса экспрессируют широкий спектр тканеспецифических аутоантигенов под контролем регулятора AIRE, формируя иммунологический «автопортрет», который позволяет развивающимся Т-клеткам быть проверенными на антигены, с которыми они обычно сталкиваются только в периферических органах.

Mechanisms

Тимоциты перестраивают свои Т-клеточные рецепторы, а затем тестируются в тимусе. В коре клетки, чьи рецепторы связываются с собственным пептидом-MHC с достаточным сродством, положительно отбираются для выживания; в мозговом веществе клетки, которые слишком сильно связываются с собственным пептидом-MHC, получают сигнал к гибели или перенаправлению и подвергаются отрицательной селекции. Отрицательная селекция зависит от широкого представления аутоантигенов: медуллярные эпителиальные клетки тимуса, под действием регулятора AIRE, описанного Андерсоном и коллегами, экспрессируют тканеспецифические аутоантигены, которые в противном случае были бы ограничены периферическими органами, так что потенциально аутореактивные клоны могут быть отсеяны до экспорта. Результатом, как синтезировано Кляйном и коллегами, является циркулирующий репертуар, который распознает чужеродный антиген на собственном MHC, будучи при этом существенно очищенным от сильной аутореактивности.

Clinical relevance

Дефекты центральной толерантности иллюстрируют, почему этот контрольный пункт важен: потеря представления аутоантигенов, управляемого AIRE, связана с мультиорганным аутоиммунным синдромом, что подчеркивает, как тимическая отрицательная селекция обычно сдерживает аутоиммунитет. Эта статья объясняет эти механистические связи концептуально и не является источником диагностических критериев или рекомендаций по лечению.

Evidence & guidelines

Изложение основано на экспериментальной иммунологии, включая генетическую демонстрацию функции AIRE и ее синтез в крупных обзорах, а не на клинических испытаниях; конкретные утверждения прослеживаются до цитируемых первичных исследований и обзоров.

History

Идея о том, что аутореактивные клоны удаляются во время развития, восходит к теории клональной селекции, но роль тимуса в удалении аутореактивных Т-клеток была экспериментально установлена в исследованиях селекции тимоцитов. Важным достижением стало открытие того, что мозговое вещество тимуса экспрессирует тканеспецифические аутоантигены под контролем AIRE, объясняя, как Т-клетки могут быть толерантны в тимусе к антигенам, экспрессируемым только в отдаленных органах.

Debates

Насколько полно центральная толерантность может очистить от аутореактивности?

Поскольку не каждый аутоантиген может быть представлен в тимусе, а пороговые значения аффинности несовершенны, некоторые аутореактивные клетки неизбежно ускользают, что делает вопрос о достаточности центральной толерантности и ее передаче периферическим механизмам постоянным.

Key figures

• Ludger Klein
• Bruno Kyewski
• Mark Anderson
• Diane Mathis
• Christophe Benoist
• Harald von Boehmer

Seminal works

• klein-2014
• anderson-2002

Frequently asked questions

Что такое центральная толерантность?

Это удаление или перенаправление сильно аутореактивных лимфоцитов во время их развития в первичных лимфоидных органах, классически — отрицательная селекция аутореактивных Т-клеток в тимусе, так что репертуар, достигающий периферии, в значительной степени аутотолерантен.

Как тимус может толерантизировать Т-клетки к антигенам, обнаруживаемым только в других органах?

Медуллярные эпителиальные клетки тимуса экспрессируют широкий спектр тканеспецифических аутоантигенов под контролем регулятора AIRE, представляя «автопортрет», который позволяет развивающимся Т-клеткам быть проверенными на антигены, с которыми они в противном случае столкнулись бы только в периферических тканях.