Иммунологическая память и толерантность

Иммунологическая память и толерантность — это два взаимодополняющих свойства, которые позволяют адаптивной иммунной системе быстрее и сильнее реагировать при повторной встрече с патогеном, одновременно подавляя вредные реакции против собственных тканей организма. Память — это долговременная запись о предшествующем воздействии антигена, переносимая долгоживущими B- и T-лимфоцитами и плазматическими клетками, секретирующими антитела; толерантность — это набор механизмов, которые удаляют, сдерживают или переобучают лимфоциты, чьи рецепторы распознают собственные антигены. Вместе они определяют, как здоровый иммунный репертуар одновременно является защитным и самоограничивающимся.

Definition

Иммунологическая память — это антиген-специфическая, долгосрочная способность адаптивной иммунной системы формировать более быстрый и масштабный вторичный ответ, тогда как иммунологическая толерантность — это активный и пассивный набор механизмов, которые предотвращают или сдерживают иммунные реакции против собственных антигенов.

Scope

Эта область знакомит читателя с клеточной основой долгосрочной адаптивной памяти (B-клетки памяти, долгоживущие плазматические клетки и субпопуляции T-клеток памяти, включая резидентные в тканях популяции) и с многоуровневым контролем самореактивности посредством центральной толерантности в тимусе и периферической толерантности, обеспечиваемой регуляторными T-клетками и другими контрольными точками. Это концептуальная карта подчиненных тем, а не исчерпывающее рассмотрение какого-либо одного механизма, и она носит справочно-образовательный, а не клинический характер.

Sub-topics

• Central Tolerance and Thymic Selection
• Memory B Cells and Long-Lived Plasma Cells
• Memory T-Cell Subsets and Tissue Localization
• Peripheral Tolerance and Regulatory T Cells

Core questions

• Как лимфоциты памяти и долгоживущие плазматические клетки сохраняются и обеспечивают защиту после удаления антигена?
• Как развивающийся лимфоцитарный репертуар очищается от сильно самореактивных клонов в тимусе и костном мозге?
• Как самореактивные клетки, избежавшие центральной селекции, удерживаются под контролем на периферии?
• Почему баланс между памятью и толерантностью нарушается при аутоиммунных заболеваниях или терпит неудачу при хронической инфекции?

Key concepts

• Антиген-специфический вторичный ответ
• Долгоживущие плазматические клетки и серологическая память
• B- и T-лимфоциты памяти
• Центральная и периферическая толерантность
• Клональная делеция и редактирование рецепторов
• Регуляторные T-клетки и иммунные контрольные точки
• Различение «своего» и «чужого»

Key theories

Клональная делеция и центральная толерантность

Развивающиеся лимфоциты, чьи антигенные рецепторы слишком сильно связывают собственные пептиды-MHC, удаляются (или перенаправляются) во время созревания, формируя репертуар, который в значительной степени самотолерантен до того, как клетки достигнут периферии.

Доминантная (регуляторная) периферическая толерантность

Самотолерантность — это не только пассивное отсутствие самореактивных клеток, но и активно навязываемый на периферии механизм регуляторными T-клетками и ингибирующими контрольными точками, которые подавляют ответы, избежавшие центральной селекции.

Mechanisms

После разрешения адаптивного ответа часть B- и T-клеток, взаимодействовавших с антигеном, выживает в качестве клеток памяти, а субпопуляция плазматических клеток мигрирует в ниши выживания в костном мозге для поддержания титров антител, обеспечивая быстрое реагирование, описанное Ахмедом и Греем. Толерантность формируется послойно: в тимусе развивающиеся T-клетки, которые слишком сильно распознают собственные пептиды-MHC, подвергаются отрицательной селекции — процессу, зависящему от широкого представления собственных антигенов медуллярным эпителием тимуса; на периферии регуляторные T-клетки, анергия и ингибирующие рецепторы сдерживают самореактивные клетки, избежавшие тимуса. Таким образом, память и толерантность используют схожий клеточный аппарат для противоположных целей, и их баланс определяет, будет ли ответ защитным, отсутствующим или патологическим.

Clinical relevance

Концепции в этой области лежат в основе того, как вакцины обеспечивают длительную защиту, почему некоторые хронические инфекции избегают памяти, и как нарушения толерантности способствуют аутоиммунным заболеваниям, а также как ее целенаправленное манипулирование лежит в основе иммунотерапии рака на основе контрольных точек и трансплантации. Статья описывает эти связи на концептуальном уровне для поддержки понимания механизма; она не является источником диагностических или лечебных рекомендаций.

Evidence & guidelines

Представленная здесь концепция основана на десятилетиях экспериментальной иммунологии, обобщенной в крупных обзорах, а не на клинических испытаниях; цитируемые работы представляют собой нарративные синтезы первичных клеточных и молекулярных исследований. Количественные утверждения о стойкости памяти или механизмах толерантности следует искать в подчиненных тематических статьях и их первоисточниках.

History

Идея о том, что предшествующая инфекция обеспечивает длительную защиту, древняя, но ее клеточный анализ является достижением двадцатого века: теория клональной селекции объяснила, как выбираются антиген-специфические лимфоциты и как могут быть уничтожены самореактивные клоны, демонстрация регуляторных T-клеток возродила концепцию доминантной толерантности, а исследования долговечности лимфоцитов памяти и серологической памяти прояснили, как защита сохраняется после исчезновения антигена. Синтез памяти и толерантности как парных свойств одного самоограничивающегося, антиген-опытного репертуара развивался благодаря обзорам, цитируемым здесь.

Debates

Поддерживается ли стойкая серологическая память долгоживущими плазматическими клетками или постоянным пополнением?

Вопрос о том, сохраняются ли титры антител потому, что неделящиеся долгоживущие плазматические клетки выживают неопределенно долго в нишах костного мозга, или потому, что B-клетки памяти многократно рестимулируются для генерации новых плазматических клеток, остается открытым, и ответ на него различается для разных антигенов.

Key figures

• Rafi Ahmed
• Shimon Sakaguchi
• Ludger Klein
• Stephen Jameson
• David Masopust

Seminal works

• ahmed-gray-1996
• sakaguchi-2008
• klein-2014

Frequently asked questions

Как связаны иммунологическая память и иммунологическая толерантность?

Оба являются свойствами адаптивного репертуара после его формирования антигеном: память сохраняет защитные реакции на чужеродные антигены, тогда как толерантность подавляет реакции на собственные антигены. Здоровой иммунной системе нужны оба, и многие из одних и тех же типов клеток участвуют в каждом из них.

Почему нарушение толерантности имеет клиническое значение?

Когда центральная или периферическая толерантность нарушается, самореактивные лимфоциты могут вызывать аутоиммунные заболевания; наоборот, преднамеренное ослабление толерантности является принципом, лежащим в основе иммунотерапии рака на основе контрольных точек. Эта статья описывает эти связи на концептуальном уровне и не является клиническим советом.